Isolatore per test di sterilità URS: cosa dovrebbero specificare gli acquirenti

A isolatore per test di sterilità Un URS che si presenta come una specifica generica della camera lascia troppo spazio all’interpretazione del fornitore, e le lacune emergono durante il FAT o in fasi successive. Il documento disciplina un obiettivo di protezione asettica del prodotto: esiste per impedire che l’ambiente di prova introduca un falso positivo o mascheri un vero evento di contaminazione, non per proteggere l’operatore da un prodotto pericoloso. Definire correttamente la struttura dell’URS prima di inviarlo agli offerenti determina se le risposte dei fornitori potranno essere confrontate a parità di condizioni o se ciascuno di essi interpreterà silenziosamente il flusso di lavoro in modo diverso.

Processo di collaudo e gamma di prodotti che l’URS deve rispettare

Un URS che inizia con le dimensioni della camera o il numero di guanti ha già tralasciato la fase che conferisce significato a tali numeri. Il flusso di lavoro del test, la gamma di presentazioni del prodotto che l’isolatore deve ospitare, lo schema dei lotti, gli interventi effettuati dall’operatore durante il test e il percorso di smaltimento dei rifiuti generati dal test definiscono insieme ciò che la camera deve effettivamente fare. Senza che tale sequenza sia specificata in primo luogo, un fornitore può solo proporre un layout adatto a un test di sterilità generico piuttosto che a quello effettivo dell’acquirente.

La gamma di prodotti è importante perché i test di sterilità mediante filtrazione a membrana o inoculazione diretta richiedono procedure diverse, e un singolo isolatore potrebbe dover supportare entrambi i metodi se la gamma di prodotti comprende diversi tipi di contenitori, volumi di riempimento o tipi di chiusura. Laddove la gamma di prodotti sia ristretta e stabile, la configurazione della camera e della postazione di lavoro può essere adattata in modo specifico a un unico metodo e a un’unica geometria di carico. Laddove la gamma sia ampia o si preveda che cresca, l’URS deve indicare esplicitamente tale variabilità, poiché una camera dimensionata e attrezzata per una sola configurazione limiterà le modifiche successive, a meno che l’acquirente non segnali tale condizione fin dall’inizio.

La modalità a lotti modifica ulteriormente il quadro. Un flusso di lavoro basato su singole esecuzioni di test isolate presenta esigenze diverse in termini di produttività e intervento rispetto a uno basato su lotti continui o in sequenza ravvicinata. Se i campioni arrivano in lotti che devono essere testati entro una finestra temporale definita, il numero di sessioni di test per ciclo di decontaminazione biologica diventa una variabile di progettazione, non un aspetto secondario, poiché influisce sul numero di postazioni con guanti e zone di lavoro necessarie per evitare che gli operatori interferiscano tra loro durante una sessione condivisa.

Il percorso dei rifiuti fa parte di questa stessa fase di definizione dell’ambito, non è un argomento a sé stante. Il fatto che i materiali contaminati o sospetti escano attraverso un sistema di trasferimento dedicato, un dispositivo di trasferimento condiviso o un percorso completamente diverso dipende dal flusso di lavoro della prova a monte di esso. Definire il percorso dei rifiuti nella fase di definizione dell’ambito del processo, anziché rimandare la questione alla discussione sulla configurazione della camera, consente al fornitore di proporre una soluzione di trasferimento e smaltimento coerente con il modo in cui il materiale si muove effettivamente durante la prova, anziché una soluzione coerente solo con l’ingombro fisico della camera.

Ciò che il committente dovrebbe ricavare da questa fase non è un progetto definitivo, bensì una descrizione completa del processo che la camera deve supportare: la gamma di prodotti che deve contenere, lo schema dei lotti che deve gestire, gli interventi che deve consentire e gli scarti che deve convogliare. Tutto ciò che seguirà nell’URS dovrà ricondursi a uno di questi quattro elementi.

Configurazione della camera, postazioni di lavoro e requisiti relativi alle porte per guanti

La disposizione della camera, il numero di postazioni di lavoro e la collocazione delle porte per i guanti sono decisioni successive, non specifiche indipendenti. Ciascuna di esse dovrebbe essere riconducibile a una configurazione di carico rappresentativa, a una manipolazione definita o a un requisito di trasferimento stabilito in precedenza nell’URS. Una risposta del fornitore che proponga una disposizione senza fare riferimento a tali input equivale, di fatto, a una progettazione basata su un flusso di lavoro ipotetico anziché su quello indicato dall’acquirente.

Le configurazioni di carico rappresentative sono importanti perché mettono in luce vincoli che i dati astratti relativi al volume o alle dimensioni non rivelano. Una serie di piccoli contenitori imballati singolarmente crea esigenze di movimentazione e spazio all’interno della camera diverse rispetto a un numero minore di articoli più grandi, anche quando il volume totale è simile. Fornire al fornitore configurazioni reali e rappresentative, anziché limitarsi alle sole dimensioni massime, consente di verificare la disposizione proposta in base al modo in cui il materiale verrà effettivamente posizionato, spostato e manipolato durante una sessione di prova, e non solo per accertare se vi entri.

I requisiti relativi alla postazione di lavoro e alle porte per i guanti derivano direttamente dalle manipolazioni e dagli interventi definiti nel flusso di lavoro del test. Una manipolazione che richiede l’uso simultaneo di entrambe le mani su una singola unità comporta implicazioni ergonomiche e di posizionamento delle porte per i guanti diverse rispetto a quella in cui un operatore lavora in sequenza su elementi separati in postazioni distinte. Laddove gli interventi sono frequenti o richiedono manipolazioni di precisione, la posizione e l’angolazione delle porte per i guanti diventano più determinanti per la capacità dell’operatore di completare il test senza compromettere la tecnica asettica; laddove gli interventi sono minimi, la disposizione offre maggiore flessibilità. L’URS dovrebbe specificare quali manipolazioni si verificano, in quale punto della sequenza avvengono e se richiedono un accesso simultaneo o sequenziale, in modo che la disposizione proposta delle porte per i guanti possa essere valutata in base a tale sequenza piuttosto che a un presupposto ergonomico generico.

Anche le esigenze di trasferimento individuate durante la definizione dell’ambito del processo influenzano direttamente la configurazione della camera. Il numero, il tipo e la posizione dei punti di trasferimento determinano in che misura lo spazio interno della camera sia organizzato per consentire l’entrata e l’uscita del materiale piuttosto che per lo svolgimento della prova stessa. Camere di trasferimento in isolatori per test di sterilità esamina come la scelta e il posizionamento dei dispositivi di trasferimento interagiscano con il flusso di lavoro interno alla camera; ciò è rilevante in questo contesto poiché una configurazione di trasferimento scelta senza fare riferimento al flusso di lavoro definito può creare congestioni o conflitti di sequenza all’interno della camera, difficili da correggere dopo la fabbricazione. Il compito dell’acquirente in questa fase è quello di confermare che ogni elemento del layout proposto, del numero di postazioni di lavoro e della posizione delle porte a guanto abbia una chiara giustificazione nelle configurazioni di carico, nelle manipolazioni e nelle esigenze di trasferimento già definite, piuttosto che accettare un layout giustificato solo dalla prassi generale.

Funzioni di trasferimento, smaltimento, pulizia e biodecontaminazione

Queste quattro funzioni vengono spesso trattate come un’unica voce denominata “decontaminazione e trasferimento” in un URS, ma rispondono a domande diverse e dovrebbero essere specificate separatamente, in modo che le risposte dei fornitori possano essere valutate in base ai criteri corretti per ciascuna di esse.

La funzione di trasferimento riguarda il modo in cui il materiale attraversa la barriera senza compromettere l’ambiente asettico all’interno, e i relativi requisiti derivano direttamente dal flusso di lavoro e dalle manipolazioni definite in precedenza. Un requisito di trasferimento specificato senza fare riferimento a tale flusso di lavoro rischia di far corrispondere il dispositivo a un’esigenza di trasferimento generica, anziché alla sequenza di elementi, alla tempistica e alla frequenza richieste dall’effettivo test. Bio-decontaminazione negli isolatori per test di sterilità e la relativa analisi sulla progettazione della camera di trasferimento illustrano entrambe perché la funzione di trasferimento non possa essere specificata indipendentemente dal processo a cui è destinata.

La funzione di smaltimento riguarda il percorso attraverso il quale il materiale usato o sospetto esce dalla camera senza diventare una via di contaminazione verso di essa o verso l’ambiente circostante. Il percorso di smaltimento dipende dagli esiti del flusso di lavoro della prova: il materiale proveniente da una prova che procede senza incidenti può seguire un percorso diverso rispetto al materiale associato a un risultato sospetto o non conforme. Specificare il percorso di smaltimento richiesto, comprese le divergenze a seconda dei diversi esiti, consente al fornitore di proporre una soluzione di trasferimento o smaltimento adeguata a tali ramificazioni, anziché un unico percorso generico.

Per “funzione di pulizia” si intende la rimozione periodica di residui o sporco tra una sessione di prova e l’altra; si tratta di un’attività distinta dalla biodecontaminazione e non dovrebbe essere confusa con essa nell’URS. Un requisito di pulizia dovrebbe specificare quale livello di rimozione dei residui è previsto e con quale frequenza rispetto al programma di prova, poiché la finitura interna della camera, l’accessibilità e la scelta dei materiali sono influenzate tanto dalle modalità di pulizia quanto da quelle di biodecontaminazione.

La funzione di biodecontaminazione è la più rilevante delle quattro poiché definisce le condizioni microbiologiche iniziali per ogni sessione di prova. L’URS dovrebbe indicare il risultato richiesto e le prove che l’acquirente si aspetta di vedere a dimostrazione di tale risultato, ma dovrebbe evitare di specificare una ricetta di ciclo non verificata come se fosse un requisito fisso. Una ricetta di ciclo che non sia stata verificata in relazione al carico effettivo e alla geometria della camera non costituisce una specifica; si tratta di un’ipotesi, e inserirla nell’URS come requisito preclude al fornitore la possibilità di proporre e verificare un ciclo adatto alla camera così come è stata realizzata. L’indicazione più utile consiste nel definire i limiti del risultato e le prove attese per dimostrarlo, lasciando lo sviluppo e la verifica del ciclo come responsabilità del fornitore, da confermare durante la qualificazione.

Requisiti relativi alle funzioni di utilità, controllo, allarme e interfaccia dati

Le interfacce di utenza, controllo, allarme e dati rappresentano il punto di incontro tra l’isolatore e l’impianto; pertanto, le specifiche tecniche (URS) devono indicare a quale parte spetta la responsabilità di ciascun confine di interfaccia, anziché limitarsi a elencare i tipi di utenza. Un fornitore può progettare un sistema interno conforme alle norme, ma lasciare comunque all’acquirente un punto di responsabilità poco chiaro se le specifiche tecniche (URS) non specificano dove termina l’alimentazione dell’impianto e dove inizia il sistema interno dell’isolatore.

I requisiti relativi alle utenze dipendono in larga misura da ciò che le funzioni di biodecontaminazione e trasferimento richiedono a monte. Un impianto che disponga già di un’infrastruttura di utenze compatibile nella sede prevista trasforma la discussione sull’interfaccia da una questione di progettazione a una questione di instradamento e collegamento; un impianto privo di tale infrastruttura trasforma lo stesso requisito relativo alle utenze in una questione di coordinamento più ampia che comporta la modifica dell’impianto. L’URS dovrebbe specificare quali servizi l’impianto fornirà fino a un punto definito e quali invece il sistema di isolamento dovrà generare o trattare internamente, in modo che la proposta del fornitore renda esplicita tale suddivisione anziché darla per scontata.

I requisiti relativi al controllo e agli allarmi derivano dal modo in cui i team di qualità e operativi dell’acquirente devono monitorare e rispondere alle condizioni della camera durante un test. Laddove la struttura disponga già di un sistema di gestione o monitoraggio dell’edificio a cui i controlli dell’isolatore devono fare riferimento, l’URS dovrebbe indicare esplicitamente tale requisito di integrazione, poiché un sistema di controllo autonomo e uno integrato comportano implicazioni diverse in termini di interfaccia dati, cablaggio e instradamento degli allarmi. Laddove non sia richiesta tale integrazione, il sistema di controllo dell’isolatore può essere specificato come autonomo, il che semplifica l’interfaccia ma trasferisce interamente il monitoraggio e la registrazione dei dati al sistema proprio dell’isolatore.

I requisiti relativi all’interfaccia dati assumono particolare rilevanza nei casi in cui il sistema di qualità dell’acquirente richieda che le registrazioni elettroniche delle sessioni di prova, dei cicli di biodecontaminazione o degli eventi di allarme vengano conservate o esaminate al di fuori dell’isolatore stesso. Indicare questo requisito nell’URS, specificando il formato e la destinazione a cui i dati devono pervenire, consente al fornitore di proporre un sistema di controllo dotato della corretta capacità di output, anziché uno che registri i dati solo localmente. Ciascuna di queste categorie di interfaccia dovrebbe essere trattata innanzitutto come una questione di competenza e solo in secondo luogo come una specifica tecnica: chi definisce il requisito, chi fornisce il punto di connessione e chi è responsabile di confermare che l’interfaccia funzioni come previsto una volta installata.

Documenti di qualificazione e criteri di accettazione delle offerte dei fornitori

La sezione relativa alla qualificazione dell’URS è quella in cui il documento smette di descrivere l’isolatore e inizia a spiegare in che modo l’acquirente potrà verificare che il sistema consegnato sia conforme alle specifiche. EudraLex Volume 4 Allegato 15 considera l’URS come un punto di riferimento all’interno del ciclo di vita della convalida, in base al quale la qualificazione del progetto verifica che il progetto proposto soddisfi i requisiti specificati e in base al quale vengono pianificati i collaudi di accettazione in fabbrica ed eventuali collaudi supplementari di accettazione in loco con un ambito giustificato anziché ipotetico. L’Allegato 15 definisce inoltre questo aspetto come un punto in cui i criteri di accettazione e i registri delle deviazioni devono essere definiti anziché lasciati impliciti, in modo che le eccezioni che emergono durante i collaudi o la qualificazione siano visibili e verificabili anziché risolte in modo informale.

La qualificazione del progetto verifica che il progetto proposto, così come documentato, soddisfi l’URS prima che si proceda alla fabbricazione; ciò significa che l’URS deve essere sufficientemente specifico da consentire tale verifica. Un URS che enuncia i requisiti in termini vaghi o generici non può essere utilizzato per verificare la conformità di un progetto; è proprio la rigorosità delle sezioni precedenti, nella definizione del flusso di lavoro dei test, dei requisiti relativi al trasferimento e agli scarti e dei confini delle interfacce, a rendere possibile la qualificazione del progetto.

Sia i collaudi di accettazione in fabbrica che quelli in cantiere richiedono un ambito ben definito, piuttosto che una semplice lista di controllo predefinita. ISO 14644-7, che inquadra i dispositivi di separazione all’interno di un rapporto cliente-fornitore basato sui requisiti d’uso e che comprende la progettazione, l’installazione, il collaudo e l’approvazione, sostiene che tali fasi debbano essere considerate come negoziate e documentate piuttosto che generiche, sebbene non specifichi cosa avvenga all’interno del dispositivo e lasci i requisiti specifici dell’applicazione al progetto. Il compito dell’acquirente è quello di confermare che gli URS richiedano al fornitore di specificare cosa verrà testato durante il FAT, quali prove verranno prodotte, quali siano i criteri di accettazione e chi sia responsabile di ciascun test, in modo che l’omissione di uno qualsiasi di questi punti nell’offerta risulti evidente come lacuna anziché essere scoperta durante il test vero e proprio.

Non sempre è necessario eseguire prove di accettazione in loco supplementari con lo stesso ambito di applicazione delle prove FAT; la loro necessità e il loro ambito di applicazione dipendono da ciò che non è stato possibile verificare in fabbrica e dalle condizioni che cambiano una volta che l’isolatore è installato nella sua sede definitiva. ISO 13408-6, che tratta le specifiche, la selezione, la qualificazione, la decontaminazione biologica, la convalida, il funzionamento e il controllo degli isolatori, sostiene l’approccio che considera la qualificazione come una sequenza definita di fasi documentate, sebbene non specifichi direttamente i requisiti relativi agli isolatori per le prove di sterilità né sostituisca i requisiti previsti dalle farmacopee che regolano la prova stessa.

L’URS dovrebbe richiedere a ciascun offerente di specificare, per le fasi di qualificazione del progetto, FAT, SAT e successive fasi di qualificazione, quali documenti saranno prodotti, quali sono i criteri di accettazione e quale parte ne è responsabile. Dovrebbe inoltre prevedere un meccanismo per la registrazione delle deviazioni man mano che si verificano durante i test e la qualificazione, poiché un’eccezione non registrata al momento in cui si verifica è difficile da risolvere in seguito. Laddove le informazioni fornite a Qualia in questa fase siano complete per quanto riguarda il flusso di lavoro dei test, i confini delle interfacce e i requisiti funzionali definiti in precedenza nel documento, tali informazioni si riflettono direttamente nel modo in cui la revisione della configurazione e del preventivo da parte di Qualia tiene conto dei criteri di accettazione e dell’attribuzione delle responsabilità di ciascun offerente; laddove una qualsiasi di quelle sezioni precedenti sia incompleta, la sezione relativa alla qualificazione eredita tale ambiguità, poiché i criteri di accettazione possono essere specifici solo nella misura in cui lo sono i requisiti che verificano.

Domande frequenti

Q: Quali informazioni dovrebbero fornire gli acquirenti ai fornitori per rendere comparabili le offerte relative agli isolatori per i test di sterilità?
A: Fornire il flusso di lavoro di prova delimitato, la gamma di prodotti, lo schema dei lotti, le configurazioni di carico rappresentative, le manipolazioni e gli interventi previsti, le esigenze di trasferimento e il percorso dei rifiuti. Richiedere che ogni proposta illustri in che modo la sua disposizione, le postazioni di lavoro, l’accesso tramite porta a guanto e l’organizzazione dei trasferimenti supportino tali casi e identifichi eventuali eccezioni.

Q: L'URS dovrebbe prescrivere una procedura per il ciclo di decontaminazione biologica?
A: No. Indicare il risultato richiesto e le prove attese, mantenendo il ciclo esatto e la relativa verifica specifici per il progetto. La risposta del fornitore dovrebbe spiegare in che modo la funzione di biodecontaminazione proposta soddisfi tale requisito, senza considerare una procedura non verificata come un requisito fisso.

Q: In che modo gli acquirenti possono confrontare offerte che prevedono pacchetti di qualificazione diversi?
A: Richiedere a ciascun fornitore di mettere in correlazione con l’URS la qualificazione del progetto, i collaudi di accettazione in fabbrica, eventuali collaudi supplementari di accettazione in loco, i documenti di qualificazione, i criteri di accettazione, le responsabilità e i registri delle deviazioni. Confrontare la copertura e le eccezioni, quindi esaminare la documentazione fornita dal fornitore per verificarne l’idoneità al sito e al progetto specifici.

Q: Quali responsabilità devono essere chiarite prima che venga emesso l’URS ai fini del preventivo?
A: Assegnare le responsabilità relative ai requisiti relativi a locali, servizi, controlli, allarmi, dati, documentazione, collaudi e qualificazione. Ogni offerta dovrebbe rendere evidenti le proprie ipotesi e eccezioni, in modo che l’acquirente possa colmare eventuali lacune prima che vengano concordati i criteri di accettazione e le responsabilità relative al progetto.