A izolator do badań na bezpłodność Specyfikacja URS, która brzmi jak ogólna specyfikacja komory, pozostawia dostawcy zbyt dużą swobodę interpretacji, a luki w niej ujawniają się podczas testów FAT lub w późniejszym etapie. Dokument ten reguluje cel aseptycznej ochrony produktu: ma on na celu zapobieganie sytuacji, w której środowisko testowe wprowadza wynik fałszywie dodatni lub maskuje rzeczywiste zdarzenie związane z zanieczyszczeniem, a nie ochronę operatora przed niebezpiecznym produktem. Prawidłowe opracowanie struktury URS przed przekazaniem jej oferentom decyduje o tym, czy odpowiedzi dostawców będą mogły być porównywane na równych zasadach, czy też każdy z nich po cichu zinterpretuje przebieg pracy inaczej.
Proces testowania i asortyment produktów, które muszą być uwzględnione w specyfikacji wymagań użytkownika (URS)
Test URS, który rozpoczyna się od podania wymiarów komory lub liczby rękawic, pomija już etap, dzięki któremu liczby te nabierają znaczenia. Przebieg testu, zakres form prezentacji produktu, które izolator musi obsłużyć, schemat partii, czynności wykonywane przez operatora podczas testu oraz ścieżka utylizacji odpadów powstających w wyniku testu – to wszystko łącznie określa, jakie zadania komora faktycznie musi realizować. Bez uprzedniego określenia tej sekwencji dostawca może zaproponować jedynie układ dostosowany do ogólnego testu sterylności, a nie do rzeczywistych potrzeb zamawiającego.
Asortyment produktów ma znaczenie, ponieważ badania sterylności metodą filtracji membranowej lub bezpośredniego zaszczepiania wymagają różnych czynności, a pojedynczy izolator może musieć obsługiwać obie metody, jeśli asortyment produktów obejmuje różne typy pojemników, objętości napełnienia lub rodzaje zamknięć. W przypadku wąskiego i stabilnego asortymentu produktów konfigurację komory i stanowiska roboczego można ściśle dostosować do jednej metody i jednej geometrii ładunku. Jeśli asortyment jest szeroki lub przewiduje się jego rozszerzenie, w specyfikacji wymagań użytkowych (URS) należy wyraźnie zaznaczyć tę zmienność, ponieważ komora o wymiarach i wyposażeniu dostosowanych do jednej konfiguracji będzie ograniczać późniejsze zmiany, chyba że nabywca z góry zaznaczy ten warunek.
Zmiana schematu przetwarzania partiami jeszcze bardziej zmienia sytuację. Proces oparty na pojedynczych, izolowanych przebiegach testowych ma inne wymagania dotyczące przepustowości i konieczności interwencji niż proces oparty na partiach przetwarzanych w sposób ciągły lub w ściśle ustalonej kolejności. Jeśli próbki napływają partiami, które muszą zostać przebadane w określonym przedziale czasowym, liczba sesji testowych na cykl biodekontaminacji staje się zmienną projektową, a nie kwestią drugorzędną, ponieważ wpływa na to, ile portów rękawicowych i stref roboczych jest potrzebnych, aby operatorzy nie przeszkadzali sobie nawzajem podczas wspólnej sesji.
Trasa odprowadzania odpadów stanowi część tego samego etapu określania zakresu, a nie odrębny temat. To, czy materiały zanieczyszczone lub budzące podejrzenia są odprowadzane poprzez dedykowany system transportu odpadów, wspólne urządzenie transportowe, czy też zupełnie inną trasę, zależy od przebiegu procesu testowego poprzedzającego ten etap. Określenie trasy transportu odpadów na etapie ustalania zakresu procesu, zamiast pozostawiania tej kwestii do dyskusji dotyczącej układu komory, pozwala dostawcy zaproponować rozwiązanie w zakresie transportu i utylizacji, które jest spójne z rzeczywistym przepływem materiałów w trakcie badania, a nie tylko z fizycznymi wymiarami komory.
To, co zamawiający powinien wynieść z tego etapu, to nie gotowy projekt, lecz pełny opis procesu, który komora musi obsługiwać: asortyment produktów, który musi obejmować, schemat partii, który musi uwzględniać, czynności, na które musi pozwalać, oraz odpady, które musi odprowadzać. Wszystko, co pojawia się dalej w specyfikacji wymagań użytkowych (URS), powinno wynikać z jednego z tych czterech elementów.
Układ komory, stanowiska robocze i wymagania dotyczące portów rękawicowych
| Dane wejściowe projektu | Decyzja projektowa, na którą ma wpływ | Co powinna zawierać odpowiedź dostawcy |
|---|---|---|
| Typowe konfiguracje obciążenia | Układ pomieszczeń i wymagania dotyczące stanowisk pracy | Proponowane ustawienie dla każdej reprezentatywnej konfiguracji obciążenia |
| Określone zabiegi testowe i interwencje | Wymagania dotyczące stanowiska roboczego i portu rękawicowego | W jaki sposób proponowane rozwiązania dotyczące dostępu wspierają opisane manipulacje i interwencje |
| Przeniesienie wymagań z procesu testowego | Układ komory i układ przenoszenia | W jaki sposób proponowane rozwiązanie dotyczące przekazywania danych wpisuje się w określony przebieg pracy |
Układ komory, liczba stanowisk roboczych oraz rozmieszczenie portów rękawicowych to decyzje podejmowane na późniejszym etapie, a nie niezależne specyfikacje. Każda z nich powinna być powiązana z reprezentatywną konfiguracją ładunku, określoną operacją lub wymogiem dotyczącym przenoszenia, ustalonymi wcześniej w specyfikacji wymagań użytkownika (URS). Odpowiedź dostawcy, w której proponuje się układ bez odniesienia do tych danych wejściowych, oznacza w praktyce, że projekt został opracowany w oparciu o zakładany przebieg pracy, a nie ten określony przez zamawiającego.
Reprezentatywne konfiguracje obciążenia mają znaczenie, ponieważ ujawniają ograniczenia, których nie pokazują abstrakcyjne dane dotyczące objętości czy wymiarów. Zestaw małych, indywidualnie zapakowanych pojemników stwarza inne wymagania dotyczące obsługi i przestrzeni wewnątrz komory niż mniejsza liczba większych przedmiotów, nawet jeśli całkowita objętość jest podobna. Przekazanie dostawcy rzeczywistych, reprezentatywnych konfiguracji, a nie tylko maksymalnych wymiarów, pozwala sprawdzić proponowany układ pod kątem tego, jak materiał będzie faktycznie rozmieszczony, przemieszczany i manipulowany podczas sesji testowej, a nie tylko tego, czy się zmieści.
Wymagania dotyczące stanowiska pracy i otworów na rękawice wynikają bezpośrednio z czynności i zabiegów określonych w schemacie przebiegu testu. Czynność wymagająca jednoczesnej pracy obiema rękami nad jednym urządzeniem ma inne implikacje ergonomiczne i związane z rozmieszczeniem otworów na rękawice niż taka, w której operator pracuje kolejno nad oddzielnymi elementami na oddzielnych stanowiskach. W przypadku częstych czynności lub czynności wymagających precyzyjnej manipulacji położenie i kąt nachylenia otworów na rękawice mają większe znaczenie dla zdolności operatora do przeprowadzenia badania bez naruszania zasad aseptyki; gdy czynności są minimalne, układ ten pozwala na większą elastyczność. W specyfikacji URS należy określić, jakie czynności mają miejsce, w którym miejscu sekwencji się one pojawiają oraz czy wymagają one jednoczesnego, czy sekwencyjnego dostępu, tak aby proponowany układ otworów na rękawice mógł zostać oceniony w odniesieniu do tej konkretnej sekwencji, a nie w oparciu o ogólne założenia ergonomiczne.
Potrzeby związane z transportem, zidentyfikowane podczas określania zakresu procesu, mają również bezpośredni wpływ na układ komory. Liczba, rodzaj i położenie punktów transferowych decydują o tym, jaka część wewnętrznej przestrzeni komory jest przeznaczona na transport materiałów do i z komory, a jaka na przeprowadzenie samego badania. Komory transferowe w izolatorach do testów sterylności analizuje, w jaki sposób wybór i rozmieszczenie urządzeń transferowych oddziałują na wewnętrzny przebieg pracy w komorze, co ma w tym przypadku istotne znaczenie, ponieważ układ transferowy wybrany bez uwzględnienia zdefiniowanego przebiegu pracy może powodować zatory lub konflikty sekwencyjne wewnątrz komory, które trudno jest skorygować po zakończeniu produkcji. Zadaniem nabywcy na tym etapie jest upewnienie się, że każdy element proponowanego układu, liczba stanowisk roboczych oraz położenie portów rękawicowych wynikają bezpośrednio z wcześniej zdefiniowanych konfiguracji ładunków, operacji manipulacyjnych i potrzeb związanych z przenoszeniem, a nie z układu uzasadnionego jedynie ogólną praktyką.
Funkcje związane z przenoszeniem, utylizacją, czyszczeniem i biodekontaminacją
| Funkcja | Granica, którą należy określić w URS | Sprawdzenie odpowiedzi dostawcy |
|---|---|---|
| Przeniesienie | Wymagania dotyczące transferu wynikające z określonego przebiegu pracy i operacji | Proponowana funkcja przenoszenia uwzględnia określony przebieg projektu |
| Odpady | Trasa transportu odpadów wymagana w ramach procedury testowej | Proponowane rozwiązanie uwzględnia wskazaną trasę transportu odpadów i określa ewentualne wyjątki |
| Czyszczenie | Funkcja czyszczenia wymagana w ramach projektu | W odpowiedzi wyjaśniono, w jaki sposób proponowana funkcja spełnia to wymaganie projektowe |
| Odkażanie biologiczne | Wymagany wynik i oczekiwane dowody | Odpowiedź odnosi się do określonego zakresu wyników i dowodów; niezweryfikowana receptura cyklu nie jest traktowana jako stały wymóg |
Te cztery funkcje są często traktowane w specyfikacji wymagań użytkownika (URS) jako jedna pozycja o nazwie “odkażanie i transport”, jednak dotyczą one różnych zagadnień i powinny być określone oddzielnie, aby można było oceniać odpowiedzi dostawców w odniesieniu do właściwych ram dla każdej z nich.
Funkcja transferu dotyczy sposobu, w jaki materiał przekracza barierę bez naruszania aseptycznego środowiska wewnątrz, a jej wymagania wynikają bezpośrednio z wcześniej zdefiniowanego przebiegu pracy i czynności. Określenie wymagań dotyczących transferu bez odniesienia do tego przebiegu pracy niesie ze sobą ryzyko, że urządzenie zostanie dostosowane do ogólnej potrzeby transferu, a nie do sekwencji elementów, harmonogramu i częstotliwości wymaganych w rzeczywistym badaniu. Odkażanie biologiczne w izolatorach do testów sterylności Zarówno to, jak i związana z tym dyskusja na temat konstrukcji komory transferowej, pokazują, dlaczego funkcji transferowej nie można określić w oderwaniu od procesu, któremu służy.
Funkcja utylizacji odpadów dotyczy trasy, którą zużyty lub budzący podejrzenia materiał opuszcza komorę, nie stając się źródłem zanieczyszczenia prowadzącego z powrotem do komory lub do otaczającego środowiska. Trasa utylizacji zależy od wyników przebiegu badania: materiał pochodzący z badania, które przebiegło bez żadnych nieprawidłowości, może podążać inną trasą niż materiał związany z wynikiem budzącym podejrzenia lub niepowodzeniem. Określenie wymaganej ścieżki odprowadzania odpadów, w tym sposobu, w jaki rozgałęzia się ona w zależności od różnych wyników, pozwala dostawcy zaproponować rozwiązanie w zakresie transportu lub utylizacji dostosowane do poszczególnych gałęzi, a nie jedną ogólną ścieżkę.
Funkcja czyszczenia odnosi się do rutynowego usuwania pozostałości lub zanieczyszczeń pomiędzy seriami badań; jest to czynność odrębna od biodekontaminacji i nie należy jej łączyć z tą ostatnią w specyfikacji wymagań użytkowych (URS). Wymóg dotyczący czyszczenia powinien określać, jaki poziom usunięcia pozostałości jest oczekiwany oraz z jaką częstotliwością w odniesieniu do harmonogramu badań, ponieważ na wykończenie wnętrza komory, jej dostępność oraz dobór materiałów wpływa w równym stopniu sposób jej czyszczenia, co sposób jej biodekontaminacji.
Funkcja biodekontaminacji jest najważniejsza spośród tych czterech, ponieważ określa mikrobiologiczne warunki początkowe dla każdej sesji testowej. W specyfikacji wymagań użytkownika (URS) należy określić wymagany wynik oraz dowody, których nabywca oczekuje w celu potwierdzenia tego wyniku, nie należy jednak określać niezweryfikowanej receptury cyklu tak, jakby była to stała wymóg. Schemat cyklu, który nie został zweryfikowany pod kątem rzeczywistego obciążenia i geometrii komory, nie stanowi specyfikacji; jest to jedynie założenie, a umieszczenie go w URS jako wymogu uniemożliwia dostawcy zaproponowanie i zweryfikowanie cyklu dostosowanego do komory w stanie faktycznym. Bardziej przydatnym wskazaniem jest zdefiniowanie granic oczekiwanego wyniku oraz dowodów, które mają go potwierdzić, pozostawiając opracowanie i weryfikację cyklu w gestii dostawcy, co zostanie potwierdzone podczas kwalifikacji.
Wymagania dotyczące interfejsów użytkowych, sterujących, alarmowych i danych
Interfejsy mediów, sterowania, alarmów i danych stanowią punkt styku izolatora z obiektem, a specyfikacja URS musi określać, która strona jest właścicielem poszczególnych granic interfejsów, a nie tylko wymieniać rodzaje mediów. Dostawca może zaprojektować system wewnętrzny zgodny z wymaganiami, a mimo to pozostawić nabywcy niejasność co do podziału odpowiedzialności, jeśli specyfikacja URS nie określa, gdzie kończy się zasilanie mediami z obiektu, a zaczyna system wewnętrzny izolatora.
Wymagania dotyczące mediów zależą w dużym stopniu od tego, czego wymagają procesy biodekontaminacji i transferu na wcześniejszych etapach. W przypadku obiektu, który już posiada kompatybilną infrastrukturę mediów w przewidzianej lokalizacji, dyskusja na temat interfejsów przestaje dotyczyć kwestii projektowych, a staje się kwestią trasowania i podłączeń; w przypadku obiektu pozbawionego takiej infrastruktury te same wymagania dotyczące mediów stają się poważniejszym zagadnieniem koordynacyjnym, wymagającym modyfikacji obiektu. W specyfikacji URS należy określić, które media obiekt będzie dostarczał do określonego punktu, a które system izolatorów musi wytwarzać lub przygotowywać wewnętrznie, tak aby oferta dostawcy wyraźnie uwzględniała ten podział, a nie opierała się na domniemaniach.
Wymagania dotyczące sterowania i alarmów wynikają ze sposobu, w jaki zespoły ds. jakości i operacyjne zamawiającego muszą monitorować warunki panujące w komorze podczas testu i reagować na nie. Jeśli w obiekcie funkcjonuje już system zarządzania budynkiem lub system monitorowania, do którego mają być przekazywane dane z układu sterowania izolatora, w specyfikacji wymagań użytkowych (URS) należy wyraźnie określić ten wymóg integracji, ponieważ samodzielny system sterowania i system zintegrowany mają różne konsekwencje w zakresie interfejsów danych, okablowania i trasowania alarmów. W przypadku gdy taka integracja nie jest wymagana, system sterowania izolatora można określić jako samodzielny, co upraszcza interfejs, ale przenosi monitorowanie i prowadzenie dokumentacji całkowicie na system samego izolatora.
Wymagania dotyczące interfejsu danych mają największe znaczenie w sytuacjach, gdy system jakości nabywcy wymaga, aby elektroniczne zapisy sesji testowych, cykli biodekontaminacji lub zdarzeń alarmowych były przechowywane lub weryfikowane poza samym izolatorem. Określenie tego wymogu w specyfikacji wymagań użytkownika (URS), w tym formatu i miejsca docelowego, do którego dane muszą dotrzeć, pozwala dostawcy zaproponować system sterowania o odpowiednich możliwościach wyjściowych, a nie taki, który rejestruje dane wyłącznie lokalnie. Każdą z tych kategorii interfejsów należy traktować w pierwszej kolejności jako kwestię graniczną, a dopiero w drugiej jako specyfikację techniczną: kto definiuje wymóg, kto zapewnia punkt połączenia oraz kto jest odpowiedzialny za potwierdzenie, że interfejs działa zgodnie z przeznaczeniem po zainstalowaniu.
Dokumenty kwalifikacyjne i kryteria akceptacji ofert dostawców
| Pozycja odpowiedzi | Jakie wymagania powinien stawiać system URS | Granica decyzyjna |
|---|---|---|
| Kwalifikacja projektu | Dowody potwierdzające, że proponowany projekt został zweryfikowany pod kątem zgodności z URS | Weryfikacja oraz kryteria jej akceptacji zależą od konkretnego projektu |
| Testy odbiorcze w zakładzie produkcyjnym | Uzasadniony zakres testów, dokumentacja, kryteria akceptacji oraz przypisane obowiązki | Dokumentacja dostawcy nadal wymaga weryfikacji pod kątem zgodności z wymaganiami obiektu i projektu |
| Testy odbiorcze obiektu | Wszelkie dodatkowe elementy zakresu badań na miejscu, dokumenty, kryteria odbioru oraz przypisane obowiązki | Wymagany zakres zależy od projektu i lokalizacji |
| Kwalifikacja | Wymagane dokumenty potwierdzające kwalifikacje, kryteria akceptacji oraz przydzielone obowiązki | Konkretne etapy i kryteria zależą od danego projektu |
| Rejestry odchyleń | Zapisy, które uwidaczniają wyjątki podczas testowania i kwalifikacji | Każdy wyjątek podlega weryfikacji w ramach projektu |
W części URS poświęconej kwalifikacji dokument przestaje opisywać izolator, a zaczyna wyjaśniać, w jaki sposób nabywca będzie mógł stwierdzić, czy dostarczony system spełnia określone wymagania. EudraLex Tom 4 Załącznik 15 traktuje URS jako punkt odniesienia w cyklu walidacji, w odniesieniu do którego w ramach kwalifikacji projektu weryfikuje się, czy proponowany projekt spełnia określone wymagania, oraz w odniesieniu do którego planuje się fabryczne testy odbiorcze i wszelkie uzupełniające testy odbiorcze na miejscu, z uzasadnionym zakresem, a nie z zakresem opartym na założeniach. Załącznik 15 określa to również jako punkt, w którym należy zdefiniować kryteria odbioru i rejestry odstępstw, zamiast pozostawiać je domyślnymi, tak aby wyjątki pojawiające się podczas testów lub kwalifikacji były widoczne i podlegały przeglądowi, a nie były rozwiązywane nieformalnie.
Kwalifikacja projektu polega na sprawdzeniu, czy proponowany projekt, zgodnie z dokumentacją, spełnia wymagania URS przed rozpoczęciem produkcji, co oznacza, że URS musi być wystarczająco szczegółowy, aby umożliwić tę weryfikację. URS, w którym wymagania są sformułowane w sposób niejasny lub mają charakter doraźny, nie może służyć do weryfikacji projektu; to właśnie rygorystyczne podejście przedstawione we wcześniejszych sekcjach – dotyczące określenia przebiegu testów, wymagań dotyczących transferu i odpadów oraz granic interfejsów – w ogóle umożliwia przeprowadzenie kwalifikacji projektu.
Zarówno testy odbiorcze w fabryce, jak i testy odbiorcze na miejscu wymagają uzasadnionego zakresu, a nie domyślnej listy kontrolnej. ISO 14644-7, która określa urządzenia separacyjne w ramach relacji między klientem a dostawcą w zakresie wymagań użytkownika, obejmującej projektowanie, instalację, testowanie i zatwierdzenie, pozwala traktować te etapy jako wynegocjowane i udokumentowane, a nie jako ogólne, choć nie określa, co dzieje się wewnątrz urządzenia, i pozostawia wymagania specyficzne dla danego zastosowania w gestii projektu. Zadaniem nabywcy jest upewnienie się, że specyfikacja wymaga od dostawcy określenia, co będzie testowane podczas testów FAT, jakie dowody zostaną przedstawione, jakie są kryteria odbioru oraz kto jest odpowiedzialny za poszczególne testy, tak aby brak informacji w ofercie dotyczącej któregokolwiek z tych punktów był widoczny jako luka, a nie odkrywany dopiero podczas faktycznego testu.
Dodatkowe testy odbiorcze na miejscu nie zawsze są wymagane w takim samym zakresie jak testy FAT; to, czy są one konieczne i jaki zakres obejmują, zależy od tego, czego nie udało się zweryfikować w fabryce oraz jakie warunki ulegają zmianie po zamontowaniu izolatora w jego ostatecznym miejscu przeznaczenia. ISO 13408-6, obejmująca specyfikację, dobór, kwalifikację, dekontaminację biologiczną, walidację, eksploatację i kontrolę izolatorów, zaleca traktowanie kwalifikacji jako określonej sekwencji udokumentowanych etapów, choć nie określa bezpośrednio wymagań dotyczących izolatorów do badań sterylności ani nie zastępuje wymagań farmakopealnych regulujących sam test.
W specyfikacji URS należy wymagać od każdego oferenta, aby określił – w odniesieniu do kwalifikacji projektowej, testów FAT, SAT oraz kolejnych etapów kwalifikacji – jakie dokumenty zostaną sporządzone, jakie są kryteria akceptacji oraz która strona ponosi za nie odpowiedzialność. Należy również przewidzieć mechanizm rejestrowania odchyleń pojawiających się podczas testów i kwalifikacji, ponieważ wyjątek, który nie zostanie odnotowany w momencie jego wystąpienia, trudno jest rozwiązać w późniejszym terminie. Jeśli dane przekazane firmie Qualia na tym etapie są kompletne w odniesieniu do przebiegu testów, granic interfejsów oraz wymagań funkcjonalnych zdefiniowanych wcześniej w dokumencie, informacje te mają bezpośredni wpływ na to, w jaki sposób konfiguracja i weryfikacja oferty przez firmę Qualia uwzględnia kryteria akceptacji i przypisane obowiązki każdego oferenta; jeśli którekolwiek z tych wcześniejszych sekcji są niekompletne, sekcja dotycząca kwalifikacji odzwierciedla tę niejasność, ponieważ kryteria akceptacji mogą być tylko tak szczegółowe, jak wymagania, które weryfikują.
Często zadawane pytania
Q: Jakie informacje powinni przekazać nabywcy dostawcom, aby oferty dotyczące izolatorów do badań sterylności były porównywalne?
A: Należy przedstawić schemat testów w określonych warunkach, asortyment produktów, schemat partii, reprezentatywne konfiguracje obciążenia, planowane czynności i interwencje, wymagania dotyczące przenoszenia oraz ścieżkę utylizacji odpadów. Każda oferta musi wykazać, w jaki sposób jej układ, stanowiska robocze, dostęp przez port rękawicowy oraz organizacja przenoszenia wspierają te przypadki, a także wskazać wszelkie wyjątki.
Q: Czy w URS należy określić recepturę cyklu biodekontaminacji?
A: Nie. Należy określić wymagany wynik oraz oczekiwane dowody, zachowując jednocześnie dokładny cykl i jego weryfikację dostosowane do konkretnego projektu. W odpowiedzi dostawca powinien wyjaśnić, w jaki sposób proponowana funkcja biodekontaminacji spełnia ten warunek, nie traktując jednak niezweryfikowanej receptury jako sztywnego wymogu.
Q: W jaki sposób nabywcy mogą porównać oferty zawierające różne pakiety kwalifikacyjne?
A: Należy wymagać od każdego dostawcy, aby przyporządkował do specyfikacji wymagań użytkowych (URS) następujące elementy: kwalifikację projektu, testy odbiorcze w zakładzie, wszelkie dodatkowe testy odbiorcze na miejscu, dokumentację kwalifikacyjną, kryteria odbioru, zakres odpowiedzialności oraz rejestry odstępstw. Należy porównać zakres i wyjątki, a następnie przeanalizować dokumentację dostawcy pod kątem jej adekwatności do konkretnego obiektu i projektu.
Q: Jakie obowiązki powinny być jasno określone przed wystawieniem URS w celu uzyskania oferty?
A: Należy przydzielić odpowiedzialność za wymagania dotyczące pomieszczeń, mediów, systemów sterowania, alarmów, danych, dokumentacji, testów i kwalifikacji. Każda oferta powinna jasno przedstawiać swoje założenia i wyjątki, tak aby zamawiający mógł wyeliminować rozbieżności przed uzgodnieniem kryteriów akceptacji i podziałem obowiązków w ramach projektu.
