La norma ISO 22441 e le sale con sistemi VHP fissi: cosa esclude la norma

Una camera VHP fissa può essere convalidata secondo la norma ISO 22441 solo dopo che qualcuno abbia confermato che la norma si applica effettivamente a ciò che si sta convalidando. I team di progetto che si occupano dell’approvvigionamento di una camera di compensazione farmaceutica, di una suite o di un laboratorio di biosicurezza a volte riscontrano che la norma viene citata nella documentazione dei fornitori come se ciò bastasse a risolvere la questione della conformità. Che ciò sia vero o meno dipende da ciò che la norma è stata concepita per coprire e da ciò che il progetto della camera deve ancora stabilire autonomamente.

La norma ISO 22441 riguarda i processi di sterilizzazione dei dispositivi medici con VH₂O₂

ISO 22441:2022 definisce un quadro di riferimento per la sterilizzazione mediante perossido di idrogeno vaporizzato a bassa temperatura. Il suo campo di applicazione, come indicato nella norma stessa, riguarda lo sviluppo, la convalida, il monitoraggio di routine e il controllo di tale processo di sterilizzazione quando applicato ai dispositivi medici. Si tratta di una norma di processo incentrata su una specifica categoria di prodotti: dispositivi singoli sottoposti a un ciclo di sterilizzazione definito, con l’obiettivo di garantire la sterilità di tali dispositivi.

Questo inquadramento è importante perché determina ogni presupposto insito nelle linee guida della norma. Un ciclo di sterilizzazione dei dispositivi medici riguarda un tipo di carico noto, in genere articoli confezionati con una compatibilità dei materiali definita, collocati in una camera o in un involucro costruito appositamente a tale scopo. L’approccio di convalida descritto dalla norma ISO 22441, che copre lo sviluppo del ciclo, il monitoraggio di routine e il controllo, si basa proprio su questa relazione tra carico e camera. Laddove il carico, l’involucro e lo scopo corrispondano a tale descrizione, la metodologia della norma è direttamente applicabile.

Laddove ciò non avvenga, la metodologia non è automaticamente trasferibile. Una sala VHP fissa non è una camera di sterilizzazione per dispositivi confezionati. Si tratta di uno spazio, spesso con geometria irregolare, aperture, attrezzature fisse e materiali che non sono mai stati selezionati tenendo conto della compatibilità con il perossido di idrogeno vaporizzato. Anche lo scopo del trattamento di tale locale è diverso: in un contesto farmaceutico o di biosicurezza, l’obiettivo è in genere la biodecontaminazione di una superficie o di un ambiente, non la garanzia di sterilità per un dispositivo fabbricato che passa attraverso una fase definita del processo.

Questa distinzione non è una questione di grado. Si tratta di una differenza relativa a ciò che viene trattato, al risultato che si intende ottenere e alle prove che dimostrano che tale risultato è stato raggiunto. Un team di progetto che valuti un sistema VHP per una stanza dovrebbe chiedersi se il riferimento del fornitore alla norma ISO 22441 descriva la chimica e la scienza generale dei processi alla base della generazione del vapore di perossido di idrogeno, oppure se venga utilizzato per suggerire che il ciclo della stanza stessa sia già convalidato poiché il processo di sviluppo del generatore faceva riferimento a tale norma. Si tratta di affermazioni diverse, e solo una di esse è supportata dall’ambito di applicazione dichiarato della norma.

La biodecontaminazione degli ambienti non rientra in tale ambito di applicabilità automatica

La conseguenza pratica dell’ambito di applicazione della normativa sui dispositivi medici è che un ciclo di decontaminazione a livello di stanza non comporta alcuna presunzione automatica di conformità, stato di convalida o idoneità per un carico specifico semplicemente perché l’apparecchiatura che genera il vapore è stata sviluppata in riferimento alla norma ISO 22441. La norma fornisce un quadro metodologico per un processo adiacente; non estende le conclusioni di tale quadro a un contesto applicativo diverso per il solo fatto di farvi riferimento.

Questa distinzione è più facile da comprendere confrontando ciò che cambia tra i due contesti. Un ciclo di sterilizzazione di dispositivi medici tratta un carico con geometria nota, proprietà dei materiali note e un ambiente della camera definito, quindi lo sviluppo del ciclo può basarsi su relazioni consolidate tra concentrazione di vapore, tempo di esposizione e letalità per quel carico. Una stanza fissa introduce una serie diversa di variabili: materiali delle superfici che variano tra pareti, elementi fissi, alloggiamenti delle apparecchiature e guarnizioni; modelli di flusso d’aria determinati dal progetto meccanico della stanza; e un obiettivo di trattamento che può essere definito come biodecontaminazione con riduzione logaritmica delle superfici piuttosto che come garanzia di sterilità di un articolo confezionato. Laddove queste variabili differiscono dal caso dei dispositivi medici, i parametri del ciclo, l’approccio di monitoraggio e la logica di accettazione devono essere stabiliti per la stanza stessa, non ereditati da uno standard redatto per un carico diverso.

Ciò non significa che lo standard sia irrilevante per i progetti relativi alle camere. La scienza dei processi generale alla base della generazione di vapore, del comportamento di condensazione e della relazione tra condizioni ambientali e inattivazione microbica costituisce un terreno comune. Ciò che non si applica automaticamente è la conclusione che un determinato ciclo di trattamento sia conforme, convalidato o adatto al proprio carico specifico, semplicemente perché il generatore a cui si fa riferimento nel progetto è stato sviluppato in conformità alla norma ISO 22441. Il progetto necessita comunque di prove specifiche che dimostrino che quella determinata camera, con il proprio carico e la propria configurazione specifici, raggiunga il risultato di decontaminazione dichiarato.

Un team di progetto dovrebbe considerare qualsiasi dichiarazione del fornitore che faccia riferimento alla norma ISO 22441 per un’applicazione in sala come una dichiarazione relativa al contesto di sviluppo del generatore, non come un sostituto della validazione specifica per quella sala. La domanda da porsi è chiara: quali prove esistono per questa sala, questo carico e questo ciclo, indipendentemente dall’ambito di applicazione della norma relativo ai dispositivi medici?.

Dati di input del progetto non definiti dalla norma per una sala VHP fissa

Poiché la norma ISO 22441 non definisce un ciclo "fixed-room", il team di progetto deve fornire gli elementi che rendono tale ciclo significativo. Questi elementi non sono semplici caselle da spuntare; ciascuno di essi influisce sulla progettazione del ciclo e sulle modalità di valutazione dei suoi risultati.

Il confine di contenimento e lo scopo previsto per la decontaminazione hanno la priorità, poiché determinano il significato di “successo” per questa sala. Un perimetro definito attorno a un singolo locale è diverso da uno che include apparecchiature di trasferimento collegate, e uno scopo definito come decontaminazione finale prima dell’accesso per la manutenzione è diverso da uno definito come trattamento di routine tra un lotto e l’altro. Laddove il perimetro o lo scopo cambiano, anche i criteri di accettazione del ciclo cambiano di conseguenza, poiché la domanda a cui si risponde passa da “questo locale è pronto per la fase di produzione successiva?” a “questo spazio è sicuro per l’ingresso del personale?”.”

Il carico e la distribuzione derivano dalla definizione dei confini. Un locale con un’alta densità di apparecchiature, superfici in ombra o materiali con caratteristiche di assorbimento del vapore diverse richiede una strategia di distribuzione diversa rispetto a uno spazio vuoto. Se la configurazione del carico cambia tra la fase di validazione e quella di utilizzo quotidiano, ad esempio a causa dell’aggiunta di apparecchiature o di una modifica della disposizione, il modello di distribuzione validato in precedenza potrebbe non rappresentare più le condizioni effettive di utilizzo, e il progetto necessita di un metodo per riconoscere quando tale soglia è stata superata.

Il monitoraggio e l’aerazione sono gli elementi in cui risiede la logica di controllo interna del ciclo. Il monitoraggio stabilisce se la concentrazione di vapore e l’esposizione raggiunte nell’ambito del modello di distribuzione della stanza soddisfano l’obiettivo definito, utilizzando il tipo di posizionamento degli indicatori biologici e chimici che un protocollo di convalida a livello di stanza deve specificare autonomamente. L’aerazione determina come la stanza ritorni a una condizione idonea al rientro o alla ripresa delle operazioni, e i criteri per valutare tale ritorno sono una decisione del progetto, non un valore predefinito da uno standard.

I criteri di rilascio chiudono il ciclo: definiscono quali elementi vengono verificati prima che la stanza venga dichiarata pronta e se tali elementi siano basati su indicatori, su sensori o su una combinazione adeguata al profilo di rischio specifico della stanza. A configurazione di un generatore portatile utilizzato per un ambiente BSL-3 o BSL-4 sarà necessario definire criteri di rilascio adeguati a quel contesto di contenimento, distinti dai criteri appropriati per una camera di trasferimento GMP. Nessuno di questi cinque elementi è fornito dalla norma ISO 22441; tutti e cinque sono forniti dal progetto.

Il contesto relativo alle GMP e alla biosicurezza deve essere definito separatamente

Una volta definiti i dati specifici per ogni locale, il progetto rimane comunque inquadrato in un quadro normativo o di biosicurezza che disciplina le modalità di organizzazione e accettazione di tali dati. La norma ISO 22441 non sostituisce nessuno dei due quadri normativi, e i due quadri non sono intercambiabili tra loro.

Nel contesto delle GMP, EudraLex Volume 4 Allegato 15 considera le specifiche dei requisiti dell’utente come un punto di riferimento che accompagna l’intero ciclo di convalida e richiede una qualificazione del progetto per verificare che questo sia conforme a tali requisiti. Ciò significa che i parametri del ciclo VHP della sala, l’approccio di monitoraggio e i criteri di rilascio devono essere riconducibili ai requisiti definiti dal committente all’inizio del progetto, e la qualificazione del progetto è la fase in cui viene verificata tale tracciabilità. Le fasi esatte di qualificazione che seguono, e i criteri di accettazione ad esse associati, rimangono specifici per il progetto; l’Allegato 15 definisce la logica del ciclo di vita, non un modello fisso che si applica in modo identico a ogni locale.

Nel contesto della biosicurezza, la logica che ne sta alla base è diversa. Il Manuale di biosicurezza dei laboratori dell'OMS descrive un approccio basato sulle prove e sui rischi, in cui la valutazione dei rischi del sito determina l’adozione di misure di controllo proporzionate. Anziché fare riferimento a una specifica dei requisiti dell’utente, la valutazione di biosicurezza per un determinato ciclo si basa sulla corrispondenza tra le misure di controllo e il rischio individuato dalla valutazione per quel laboratorio specifico, i suoi agenti e le sue procedure. Si tratta di linee guida di carattere sintetico; esse non sostituiscono i requisiti normativi nazionali né la valutazione dei rischi effettuata dal sito stesso, entrambi i quali hanno un’autorità che il manuale non pretende di avere.

Un progetto che si colloca in entrambi i contesti, come ad esempio uno stabilimento farmaceutico dotato di un’area classificata in base alla biosicurezza, non può definire il proprio piano di documentazione scegliendo un unico quadro di riferimento e ignorando l’altro. La logica del ciclo di vita delle GMP e quella basata sul rischio di biosicurezza rispondono a domande diverse: la prima si chiede se la progettazione soddisfi i requisiti definiti, la seconda se i controlli siano proporzionati al rischio valutato. Un team di progetto dovrebbe identificare tempestivamente quale quadro di riferimento, o quale combinazione di essi, disciplini il proprio locale specifico, poiché ciò determina in quale struttura documentale debbano inserirsi le prove del ciclo VHP prima che la selezione delle apparecchiature da parte di QUALIA o di qualsiasi altro fornitore possa essere valutata in base ad essa.

Dati necessari per convalidare il ciclo effettivo della stanza

Riassumendo quanto detto in precedenza, le prove che effettivamente convalidano un ciclo VHP in camera fissa devono provenire dalla camera stessa, in base al quadro di riferimento che disciplina il progetto, piuttosto che derivare dallo standard di sterilizzazione alla base del generatore.

Il punto di partenza è una chiara definizione dei confini dell’area di contenimento e dello scopo della decontaminazione, poiché ogni altro elemento probatorio viene valutato in relazione a tale definizione. Da lì, l’analisi del carico e della distribuzione deve riflettere la configurazione effettiva del locale, compresi i materiali, gli elementi fissi e la geometria presenti quando il ciclo viene eseguito nella pratica, non una versione idealizzata o precedente della disposizione. Se la configurazione del locale cambia dopo la validazione iniziale, tale analisi di distribuzione deve essere rivista, poiché un ciclo che si è dimostrato efficace per una determinata disposizione del carico non è automaticamente trasferibile a una configurazione sostanzialmente diversa.

Dati di monitoraggio, generati tramite il indicatori biologici e chimici posizionati secondo il protocollo di convalida specifico della sala, dimostrano che la concentrazione di vapore e l’esposizione raggiunte in ciascun punto monitorato hanno soddisfatto l’obiettivo definito in tutto il modello di distribuzione, compresi i punti che il progetto aveva identificato come più difficili da raggiungere. I dati relativi all’aerazione dimostrano che la stanza ritorna alle condizioni richieste dai criteri di rilascio prima del rientro o della ripresa delle operazioni. Insieme, questi elementi costituiscono la base per la decisione di rilascio, che dovrebbe essere definita in termini specifici per la destinazione d’uso della stanza, sia che si tratti di un trattamento di routine tra un utilizzo e l’altro, sia che si tratti di decontaminazione in vista di un intervento di manutenzione o di un evento che comporti l’accesso alla stanza.

Questo pacchetto di documentazione rientra nel quadro normativo GMP o di biosicurezza definito per il progetto: è riconducibile a una specifica dei requisiti dell’utente e verificato attraverso la qualificazione del progetto laddove si applicano le norme GMP, oppure giustificato sulla base di una valutazione dei rischi del sito laddove si applicano le norme di biosicurezza. Un generatore di un fornitore, come ad esempio il tipo di Generatore di perossido di idrogeno VHP utilizzato in una configurazione a livello di locale, fornisce le capacità delle apparecchiature e le interfacce che rendono fisicamente realizzabile questo ciclo; tuttavia, il caso di validazione stesso è costruito sulla base dei dati specifici del locale relativi al carico, alla distribuzione, al monitoraggio e all’aerazione qui descritti, e non deriva dalla storia di sviluppo delle apparecchiature stesse. Quando un team di progetto presenta i propri limiti di contenimento, la configurazione del carico e il quadro normativo in una discussione sulla configurazione o sul preventivo, sono proprio queste informazioni a consentire di adattare la scelta delle apparecchiature al ciclo che la sala deve effettivamente eseguire, piuttosto che a una specifica generica scollegata dal piano di verifica proprio del progetto.

Domande frequenti

Q: La certificazione ISO 22441 o l’allineamento garantiscono automaticamente la validità di un ciclo fisso della sala VHP?
A: No. La norma ISO 22441 riguarda i processi di sterilizzazione a bassa temperatura con perossido di idrogeno vaporizzato per i dispositivi medici; un progetto che prevede l’utilizzo di una camera fissa richiede comunque la dimostrazione che il ciclo effettivo sia adeguato ai limiti della camera, alla destinazione d’uso, al carico e ai requisiti del sito.

Q: In che modo un team di progetto dovrebbe utilizzare la norma ISO 22441 nella pianificazione della biodecontaminazione degli ambienti?
A: Utilizzarlo esclusivamente per gli aspetti relativi allo sviluppo del processo, alla convalida, al monitoraggio di routine e ai concetti di controllo pertinenti al progetto. Documentare separatamente in che modo i requisiti specifici degli utenti relativi alla sala, il contesto GMP o di biosicurezza applicabile, la valutazione dei rischi del sito e le normative nazionali influenzano il piano di raccolta delle prove.

Q: Cosa occorre definire prima di valutare un generatore VHP fisso per un progetto di allestimento di un locale?
A: Definire i confini dell’area di contenimento, lo scopo previsto della decontaminazione, le condizioni previste di carico e distribuzione, l’approccio di monitoraggio, le esigenze di aerazione e i criteri di rilascio. Questi dati costituiscono la base per confrontare un sistema proposto con i requisiti effettivi del ciclo della sala.

Q: La scelta del generatore può colmare il divario di convalida lasciato dai limiti di ambito della norma ISO 22441?
A: No. La scelta dei prodotti non è di per sé sufficiente a dimostrare che un ciclo operativo in una sala farmaceutica o in un laboratorio di biosicurezza sia conforme, convalidato o idoneo al carico specifico; il sistema proposto deve essere valutato alla luce dei requisiti degli utenti del progetto e del piano di documentazione.

Q: Cosa cambia quando le considerazioni relative alle GMP e alla biosicurezza si applicano entrambe allo stesso locale?
A: Il piano di documentazione deve tenere conto di entrambi i contesti. La qualificazione GMP dovrebbe ricondurre la progettazione ai requisiti dell’utente, mentre la valutazione dei rischi di biosicurezza dovrebbe orientare l’adozione di controlli proporzionati; resta ancora da definire i criteri di accettazione specifici per il progetto e le norme nazionali applicabili.