Stałe pomieszczenie VHP można poddać walidacji zgodnie z normą ISO 22441 dopiero po potwierdzeniu, że norma ta faktycznie ma zastosowanie do walidowanego obiektu. Zespoły projektowe zamawiające śluzę farmaceutyczną, kompleks pomieszczeń lub cykl laboratorium bezpieczeństwa biologicznego często spotykają się z sytuacją, w której norma ta jest przytoczona w dokumentacji dostawcy tak, jakby rozstrzygała kwestię zgodności. To, czy tak rzeczywiście jest, zależy od zakresu, jaki norma ta ma obejmować, oraz od tego, co w ramach projektu pomieszczenia należy jeszcze ustalić samodzielnie.
Norma ISO 22441 dotyczy procesów sterylizacji urządzeń medycznych za pomocą VH₂O₂
ISO 22441:2022 określa ramy sterylizacji za pomocą nadtlenku wodoru odparowywanego w niskiej temperaturze. Jak wskazano w samej normie, jej zakres obejmuje opracowanie, walidację, rutynowe monitorowanie oraz kontrolę tego procesu sterylizacji w odniesieniu do wyrobów medycznych. Jest to norma procesowa opracowana z myślą o konkretnej kategorii produktów: wyrobach pojedynczych poddawanych określonym cyklom sterylizacji w celu zapewnienia sterylności danego wyrobu.
To ujęcie ma znaczenie, ponieważ kształtuje każde założenie zawarte w wytycznych normy. Cykl sterylizacji wyrobów medycznych dotyczy znanego typu ładunku, zazwyczaj produktów zapakowanych o określonej kompatybilności materiałowej, umieszczonych w komorze lub obudowie skonstruowanej w tym celu. Opisane w normie ISO 22441 podejście do walidacji, obejmujące opracowanie cyklu, rutynowe monitorowanie i kontrolę, opiera się na tej relacji między ładunkiem a komorą. W przypadku gdy ładunek, obudowa i przeznaczenie odpowiadają temu opisowi, metodologia określona w normie ma bezpośrednie zastosowanie.
W przeciwnym razie metodologia ta nie ma automatycznego zastosowania. Stałe pomieszczenie do dezynfekcji VHP nie jest komorą sterylizacyjną przeznaczoną dla urządzeń zapakowanych. Jest to przestrzeń, często o nieregularnej geometrii, z otworami przejściowymi, stałym wyposażeniem oraz materiałami, które nigdy nie zostały dobrane pod kątem kompatybilności z odparowanym nadtlenkiem wodoru. Cel dezynfekcji tego pomieszczenia jest również inny: w kontekście farmaceutycznym lub bezpieczeństwa biologicznego celem jest zazwyczaj biodekontaminacja powierzchni lub środowiska, a nie zapewnienie sterylności wyrobu medycznego przechodzącego przez określony etap procesu.
To rozróżnienie nie jest kwestią stopnia. Chodzi o różnicę w tym, co jest poddawane obróbce, jaki efekt się osiąga oraz jakie dowody wskazują, że efekt ten został osiągnięty. Zespół projektowy oceniający system VHP dla pomieszczenia powinien zapytać, czy odniesienie dostawcy do normy ISO 22441 opisuje chemię i ogólną naukę o procesach leżącą u podstaw wytwarzania oparów nadtlenku wodoru, czy też jest ono wykorzystywane w celu zasugerowania, że sam cykl działania w pomieszczeniu jest już walidowany, ponieważ w procesie opracowywania generatora odwołano się do tej normy. Są to różne twierdzenia, a tylko jedno z nich znajduje potwierdzenie w określonym zakresie normy.
Biodekontaminacja pomieszczeń nie wchodzi w zakres tego automatycznego zastosowania
| Kontekst zastosowania | Co określa norma ISO 22441 | Czego nie ustala to automatycznie |
|---|---|---|
| Sterylizacja urządzeń medycznych za pomocą VH2O2 w niskiej temperaturze | Ramy dotyczące opracowywania procesów, walidacji, rutynowego monitorowania i kontroli | Przydatność do stosowania w pomieszczeniach farmaceutycznych lub w cyklach laboratoryjnych dotyczących bezpieczeństwa biologicznego |
| Biodekontaminacja w stałej komorze | Brak automatycznego zastosowania w ramach zakresu sterylizacji wyrobów medycznych | Czy cykl pracy pomieszczenia jest zgodny z wymaganiami, został zweryfikowany lub jest odpowiedni dla danego obciążenia |
Praktyczną konsekwencją zakresu normy dotyczącej wyrobów medycznych jest to, że cykl dekontaminacji na poziomie pomieszczenia nie oznacza automatycznego domniemania zgodności, statusu walidacji ani przydatności do konkretnego ładunku tylko dlatego, że sprzęt wytwarzający parę został opracowany w oparciu o normę ISO 22441. Norma ta zapewnia usystematyzowane ramy dla powiązanego procesu; nie rozszerza jednak wniosków wynikających z tych ram na inny kontekst zastosowania wyłącznie na podstawie odniesienia.
Najłatwiej dostrzec tę różnicę, porównując zmiany zachodzące w obu kontekstach. Cykl sterylizacji urządzeń medycznych obejmuje ładunek o znanej geometrii, znanych właściwościach materiałowych oraz w określonym środowisku komory, więc opracowanie cyklu może opierać się na ustalonych zależnościach między stężeniem pary, czasem ekspozycji i skutecznością zabijania dla danego ładunku. W przypadku stałego pomieszczenia pojawia się inny zestaw zmiennych: materiały powierzchniowe, które różnią się w zależności od ścian, elementów wyposażenia, obudów urządzeń i uszczelnień; wzorce przepływu powietrza ukształtowane przez konstrukcję mechaniczną pomieszczenia; oraz cel zabiegu, który można zdefiniować jako biodekontaminację powierzchni polegającą na redukcji logarytmicznej, a nie jako zapewnienie sterylności zapakowanego przedmiotu. W przypadku gdy zmienne te różnią się od sytuacji dotyczącej wyrobów medycznych, parametry cyklu, podejście do monitorowania oraz logika akceptacji muszą zostać ustalone dla samego pomieszczenia, a nie przejęte ze standardu opracowanego dla innego ładunku.
Nie oznacza to jednak, że norma ta nie ma znaczenia dla projektów pomieszczeń. Ogólne podstawy naukowe dotyczące procesu wytwarzania pary, zachowania kondensacji oraz zależności między warunkami środowiskowymi a inaktywacją mikroorganizmów stanowią wspólną płaszczyznę. Nie można jednak automatycznie wyciągać wniosku, że dany cykl pracy pomieszczenia jest zgodny z normami, zatwierdzony lub dostosowany do konkretnego obciążenia wyłącznie dlatego, że generator, do którego odwołuje się projekt, został opracowany zgodnie z normą ISO 22441. Projekt nadal wymaga własnych dowodów potwierdzających, że konkretne pomieszczenie, z jego specyficznym obciążeniem i konfiguracją, osiąga deklarowany efekt dekontaminacji.
Zespół projektowy powinien traktować każde oświadczenie dostawcy, w którym powołuje się on na normę ISO 22441 w odniesieniu do konkretnego pomieszczenia, jako informację dotyczącą historii rozwoju generatora, a nie jako substytut walidacji przeprowadzonej specjalnie dla tego pomieszczenia. Należy zadać bezpośrednie pytanie: jakie istnieją dowody dotyczące tego konkretnego pomieszczenia, tego obciążenia i tego cyklu, niezależnie od zakresu normy odnoszącego się do wyrobów medycznych?.
Elementy projektu, których norma nie określa w przypadku pomieszczenia o stałej objętości VHP
| Obszar podejmowania decyzji dotyczących projektu | Dane wejściowe, które należy zdefiniować w projekcie pomieszczenia |
|---|---|
| Zakres cyklu pracy w pomieszczeniu | Granica strefy zabezpieczenia i zamierzony cel odkażania |
| Aplikacja rowerowa | Obciążenie i rozkład |
| Sterowanie cyklem | Monitorowanie i napowietrzanie |
| Decyzja o zakończeniu | Kryteria zwolnienia |
Ponieważ norma ISO 22441 nie określa stałego cyklu dla danego pomieszczenia, zespół projektowy musi dostarczyć dane wejściowe, dzięki którym taki cykl będzie miał sens. Dane te nie są ogólnymi pozycjami do zaznaczenia; każda z nich wpływa na sposób zaprojektowania cyklu oraz na sposób mierzenia jego skuteczności.
Na pierwszym miejscu należy uwzględnić granice obszaru izolacji oraz zamierzony cel dekontaminacji, ponieważ to właśnie one określają, co w przypadku tego pomieszczenia oznacza “powodzenie”. Granica wyznaczona wokół pojedynczej komory różni się od tej, która obejmuje połączone urządzenia transferowe, a cel zdefiniowany jako dekontaminacja końcowa przed uzyskaniem dostępu w celu konserwacji różni się od celu zdefiniowanego jako rutynowa obróbka między partiami. W przypadku zmiany granicy lub celu zmieniają się wraz z nią kryteria akceptacji dla danego cyklu, ponieważ pytanie, na które należy odpowiedzieć, zmienia się z “czy ta komora jest gotowa do następnego etapu produkcji” na “czy ta przestrzeń jest bezpieczna dla personelu”.”
Obciążenie i rozkład wynikają z definicji warunków brzegowych. Pomieszczenie z dużą ilością sprzętu, zacienionymi powierzchniami lub materiałami o różnych właściwościach pochłaniania pary wymaga innej strategii rozkładu niż pusta przestrzeń. Jeśli konfiguracja obciążenia ulegnie zmianie między fazą walidacji a rutynowym użytkowaniem, na przykład w wyniku dodania sprzętu lub zmiany układu, wzór rozkładu zweryfikowany wcześniej może już nie odzwierciedlać rzeczywistych warunków użytkowania, a projekt wymaga metody pozwalającej rozpoznać, kiedy próg ten został przekroczony.
Monitorowanie i wentylacja stanowią podstawę wewnętrznej logiki sterowania cyklu. Monitorowanie pozwala ustalić, czy stężenie oparów i poziom narażenia osiągnięte w ramach schematu rozkładu w pomieszczeniu spełniają określone wartości docelowe, przy użyciu takich wskaźników biologicznych i chemicznych, jakie musi określić protokół walidacji na poziomie pomieszczenia. Wentylacja decyduje o tym, w jaki sposób pomieszczenie powraca do stanu umożliwiającego ponowne wejście lub wznowienie pracy, a kryteria oceny tego powrotu są ustalane w ramach projektu, a nie wynikają z domyślnych założeń normy.
Kryteria dopuszczenia do użytku zamykają cykl: określają, jakie dane są sprawdzane przed uznaniem pomieszczenia za gotowe do użytku oraz czy dane te opierają się na wskaźnikach, czujnikach, czy też na kombinacji tych elementów dostosowanej do konkretnego profilu ryzyka danego pomieszczenia. A konfiguracja przenośnego generatora przeznaczonego do pomieszczeń klasy BSL-3 lub BSL-4 konieczne będzie określenie kryteriów dopuszczenia dostosowanych do tego kontekstu izolacji, różniących się od kryteriów odpowiednich dla komory transferowej zgodnej z GMP. Żadna z tych pięciu informacji nie jest określona w normie ISO 22441; wszystkie pięć jest dostarczana w ramach projektu.
Kontekst GMP i bezpieczeństwa biologicznego należy ustalić oddzielnie
| Kontekst projektu | Wkład dowodowy | Granica, którą należy zachować |
|---|---|---|
| Kwalifikacja GMP | Specyfikacja wymagań użytkownika stanowi punkt odniesienia dla cyklu walidacji, a kwalifikacja projektu polega na sprawdzeniu zgodności projektu z tymi wymaganiami | Konkretne etapy kwalifikacji i kryteria akceptacji zależą od konkretnego projektu |
| Bezpieczeństwo biologiczne | Ocena ryzyka w zakładzie stanowi podstawę do wprowadzenia odpowiednich środków kontroli | Wytyczne dotyczące bezpieczeństwa biologicznego nie zastępują przepisów krajowych ani oceny ryzyka dla konkretnego obiektu |
Po zdefiniowaniu danych wejściowych dotyczących konkretnego pomieszczenia projekt nadal podlega ramom regulacyjnym lub ramom bezpieczeństwa biologicznego, które określają sposób organizacji i akceptacji tych danych. Norma ISO 22441 nie zastępuje żadnego z tych ram, a oba systemy nie są wzajemnie zamienne.
W kontekście GMP, EudraLex Tom 4 Załącznik 15 traktuje specyfikację wymagań użytkownika jako punkt odniesienia obowiązujący przez cały cykl walidacji i wymaga przeprowadzenia kwalifikacji projektu w celu sprawdzenia, czy projekt jest zgodny z tymi wymaganiami. Oznacza to, że parametry cyklu VHP pomieszczenia, podejście do monitorowania oraz kryteria dopuszczenia muszą być powiązane z wymaganiami określonymi przez zleceniodawcę projektu na samym początku, a kwalifikacja projektu jest etapem, na którym ta identyfikowalność jest sprawdzana. Konkretne etapy kwalifikacji, które następują później, oraz kryteria akceptacji przypisane do każdego z nich pozostają specyficzne dla danego projektu; załącznik 15 określa logikę cyklu życia, a nie sztywny szablon, który ma identyczne zastosowanie do każdego pomieszczenia.
W kontekście bezpieczeństwa biologicznego obowiązuje inna logika. Podręcznik bezpieczeństwa biologicznego dla laboratoriów WHO opisuje podejście oparte na dowodach i ryzyku, w ramach którego ocena ryzyka w danym obiekcie stanowi podstawę do wprowadzenia proporcjonalnych środków kontroli. Uzasadnienie bezpieczeństwa biologicznego dla danego cyklu nie wynika ze specyfikacji wymagań użytkownika, lecz opiera się na tym, czy środki kontroli są dostosowane do ryzyka zidentyfikowanego w ocenie dla konkretnego laboratorium oraz stosowanych w nim czynników i procedur. Niniejsze wytyczne mają charakter podsumowujący; nie zastępują one krajowych wymogów regulacyjnych ani własnej oceny ryzyka przeprowadzonej przez dany obiekt, a oba te dokumenty mają moc prawną, której sam podręcznik nie rości sobie.
Projekt obejmujący oba konteksty, taki jak zakład farmaceutyczny z obszarem o określonym poziomie bezpieczeństwa biologicznego, nie może opracować planu dokumentacji, wybierając tylko jeden system ramowy i pomijając drugi. Logika cyklu życia GMP oraz logika oparta na ryzyku w zakresie bezpieczeństwa biologicznego odpowiadają na różne pytania: jedna dotyczy tego, czy projekt spełnia określone wymagania, a druga – czy środki kontroli są proporcjonalne do ocenionego ryzyka. Zespół projektowy powinien wcześnie określić, które ramy lub ich kombinacja regulują konkretne pomieszczenie, ponieważ od tego zależy, do jakiej struktury dokumentacji muszą pasować dowody z cyklu VHP, zanim będzie można dokonać weryfikacji wyboru sprzętu QUALIA lub innego dostawcy w oparciu o te ramy.
Dane niezbędne do weryfikacji rzeczywistego cyklu pracy pomieszczenia
Podsumowując powyższe uwagi, dowody potwierdzające zasadność cyklu VHP w stałej komorze muszą pochodzić z samej komory, skonstruowanej zgodnie z ramami regulującymi dany projekt, a nie wynikać z normy sterylizacji obowiązującej dla generatora.
Punktem wyjścia jest jasne określenie granic obszaru izolacji oraz celu odkażania, ponieważ zakres każdego innego elementu dowodowego jest ustalany w odniesieniu do tej definicji. Następnie analiza obciążenia i rozkładu musi odzwierciedlać rzeczywistą konfigurację pomieszczenia, w tym materiały, wyposażenie i geometrię występujące podczas rzeczywistego przebiegu cyklu, a nie idealizowaną lub wcześniejszą wersję układu. Jeśli konfiguracja pomieszczenia ulegnie zmianie po wstępnej walidacji, analiza rozkładu musi zostać ponownie przeprowadzona, ponieważ cykl, który okazał się skuteczny dla jednego układu obciążenia, nie ma automatycznie zastosowania w przypadku układu znacznie różniącego się od niego.
Dane monitorujące, generowane za pośrednictwem wskaźniki biologiczne i chemiczne rozmieszczone zgodnie z protokołem walidacji danego pomieszczenia, wykazują, że stężenie oparów i poziom narażenia osiągnięte w każdym monitorowanym miejscu spełniały określone wartości docelowe w całym rozkładzie, w tym w miejscach zidentyfikowanych w ramach projektu jako trudniej dostępne. Dane dotyczące wentylacji wskazują, że pomieszczenie powraca do stanu wymaganego przez kryteria dopuszczenia do ponownego wejścia lub wznowienia działalności. Razem stanowią one podstawę do podjęcia decyzji o dopuszczeniu do ponownego wejścia, która powinna być sformułowana w sposób dostosowany do przeznaczenia pomieszczenia, niezależnie od tego, czy chodzi o rutynową dezynfekcję między kolejnymi użyciami, czy o odkażanie przed konserwacją lub wejściem do pomieszczenia.
Ten pakiet dokumentacji dowodowej wpisuje się w ramy GMP lub bezpieczeństwa biologicznego ustanowione dla projektu: jest powiązany ze specyfikacją wymagań użytkownika i zweryfikowany w ramach kwalifikacji projektu w przypadkach, gdzie obowiązują zasady GMP, lub uzasadniony na podstawie oceny ryzyka w zakładzie w przypadkach, gdzie obowiązują zasady bezpieczeństwa biologicznego. Generator dostawcy, taki jak na przykład Generator nadtlenku wodoru VHP Wykorzystywany w konfiguracji na poziomie pomieszczenia zapewnia możliwości sprzętowe i interfejsy, dzięki którym ten cykl jest fizycznie możliwy do zrealizowania, jednak sam przypadek walidacji opiera się na opisanych tutaj danych dotyczących obciążenia, dystrybucji, monitorowania i wentylacji konkretnego pomieszczenia, a nie na historii rozwoju samego sprzętu. Kiedy zespół projektowy przedstawia granice strefy izolacji, konfigurację obciążenia oraz ramy regulacyjne podczas rozmów dotyczących konfiguracji lub wyceny, to właśnie te informacje pozwalają na dopasowanie doboru sprzętu do cyklu, w jakim pomieszczenie faktycznie musi pracować, a nie do ogólnej specyfikacji oderwanej od planu dowodowego właściwego dla danego projektu.
Często zadawane pytania
Q: Czy certyfikacja lub dostosowanie do normy ISO 22441 automatycznie potwierdza prawidłowość cyklu pracy stałego pomieszczenia VHP?
A: Nie. Norma ISO 22441 dotyczy procesów sterylizacji wyrobów medycznych za pomocą nadtlenku wodoru odparowywanego w niskiej temperaturze; w przypadku projektu z wykorzystaniem stałej komory nadal konieczne jest wykazanie, że rzeczywisty cykl sterylizacji jest dostosowany do warunków panujących w komorze, jej przeznaczenia, obciążenia oraz wymagań obiektu.
Q: W jaki sposób zespół projektowy powinien stosować normę ISO 22441 podczas planowania biodekontaminacji pomieszczeń?
A: Należy stosować go wyłącznie w odniesieniu do koncepcji związanych z opracowywaniem procesów, walidacją, rutynowym monitorowaniem i kontrolą, które mają znaczenie dla danego projektu. Należy oddzielnie odnotować, w jaki sposób wymagania użytkowników dotyczące konkretnego pomieszczenia, obowiązujące wytyczne GMP lub przepisy dotyczące bezpieczeństwa biologicznego, ocena ryzyka w danym ośrodku oraz przepisy krajowe wpływają na kształt planu gromadzenia dowodów.
Q: Co należy ustalić przed dokonaniem oceny generatora VHP o stałej mocy w ramach projektu aranżacji pomieszczenia?
A: Należy określić granice obszaru izolacji, zamierzony cel dekontaminacji, przewidywane obciążenie i warunki rozkładu, metodę monitorowania, wymagania dotyczące wentylacji oraz kryteria dopuszczenia do użytku. Dane te stanowią podstawę do porównania proponowanego systemu z rzeczywistymi wymaganiami dotyczącymi cyklu pracy pomieszczenia.
Q: Czy wybór generatora może wypełnić lukę w walidacji wynikającą z ograniczeń zakresu normy ISO 22441?
A: Nie. Sam wybór produktów nie może stanowić dowodu na to, że cykl pracy pomieszczenia farmaceutycznego lub laboratorium bezpieczeństwa biologicznego jest zgodny z wymogami, zatwierdzony lub odpowiedni dla konkretnego obciążenia; proponowany system musi zostać oceniony pod kątem wymagań użytkowników projektu oraz planu dowodowego.
Q: Co się zmienia, gdy do tego samego pomieszczenia mają zastosowanie zarówno wymogi GMP, jak i zasady bezpieczeństwa biologicznego?
A: Plan gromadzenia dowodów musi uwzględniać oba te konteksty. Kwalifikacja zgodnie z GMP powinna wykazać powiązanie projektu z wymaganiami użytkownika, natomiast ocena ryzyka w zakresie bezpieczeństwa biologicznego powinna stanowić podstawę do wprowadzenia proporcjonalnych środków kontroli; nadal należy ustalić kryteria akceptacji specyficzne dla danego projektu oraz obowiązujące przepisy krajowe.
