Carichi VHP portatili: pianificare le zone d’ombra e gli ostacoli

A cellulare VHP La configurazione del carico non è definita solo dal numero di articoli presenti nella stanza: la distribuzione del vapore dipende dal tipo di articolo, dall’intervallo di quantità, dall’orientamento, dalla distanza tra gli articoli, dalle superfici che rimangono aperte o chiuse, dai punti in cui gli articoli si toccano tra loro o con i supporti e dal fatto che siano imballati o meno. Queste variabili determinano dove il vapore di perossido di idrogeno può diffondersi liberamente e dove invece viene ostacolato da una pila compatta, da una faccia posteriore rivolta verso una parete o da un punto di contatto tra due vassoi. Fissate queste variabili in una mappa di carico scritta prima della qualificazione, poiché i dati sulla distribuzione che generate si applicano alla disposizione effettivamente sottoposta a prova e non a una sua versione riorganizzata.

Definire il carico rappresentativo al di là del numero di articoli

Un carico rappresentativo è una descrizione statica di una disposizione, non una quantità. Contare dieci carrelli non dice nulla sul fatto che il vapore raggiunga o meno la parte inferiore del ripiano più basso; gli stessi dieci carrelli accostati alla parete presentano un problema di esposizione diverso rispetto agli stessi dieci disposti a distanza l’uno dall’altro nella stanza con le facciate aperte.

Il motivo per cui ogni variabile di configurazione è importante è di natura fisica. Il perossido di idrogeno vaporizzato si muove grazie al movimento dell’aria e alla diffusione, e viene consumato sulle superfici con cui entra in contatto. Una superficie nascosta all’interno di una pila annidata viene a contatto con il vapore solo dopo che questo ha attraversato tutte le superfici a monte; pertanto, la concentrazione e il tempo di contatto su quella superficie sono inferiori rispetto a quelli di una superficie esposta in uno spazio aperto. L’orientamento determina quali facce sono esposte e quali sono schermate. La distanza tra gli oggetti determina se il vapore può circolare tra di essi o se deve diffondersi in un volume morto. L’imballaggio determina se una superficie fa effettivamente parte dello spazio durante il ciclo.

Lo stato superficiale e lo stato di contatto meritano un’attenzione a parte, poiché gli ingegneri spesso li considerano la stessa cosa. Un contenitore aperto espone il proprio interno all’ambiente circostante; uno chiuso espone solo l’esterno, mentre l’interno rimane completamente al di fuori della prova. Un punto di contatto, come il punto in cui un vassoio poggia su una guida del rack o in cui due contenitori si toccano, è una superficie che è nominalmente aperta ma che non presenta quasi alcun accesso al vapore. Entrambe le condizioni devono essere documentate, tipo di articolo per tipo di articolo, poiché un revisore che leggerà in seguito il verbale di qualificazione deve essere in grado di stabilire se una determinata superficie sia stata sottoposta alla prova, esclusa o semplicemente mai presa in considerazione.

L'intervallo di quantità influisce in modo contrario a quanto suggerirebbe l'intuizione. Il carico più pesante non rappresenta automaticamente il caso peggiore per ogni superficie: una stanza quasi vuota con un unico oggetto spinto in un angolo dietro un grande pallet può risultare più difficile da raggiungere rispetto a una stanza piena con oggetti distribuiti in modo uniforme. Definisci l'intervallo che intendi coprire e stabilisci quale estremità di esso, o quale schema al suo interno, presenti l'accesso più limitato al vapore.

Mappare le superfici in ombra, i punti di contatto e i percorsi di vapore ostruiti

Prima di posizionare anche un solo sensore o indicatore, ispeziona la stanza in cui si trova il carico e segna i punti in cui l’accesso dei vapori è presumibilmente più debole. È questa mappa, e non una griglia di punti equidistanti, a rendere significativo lo studio sul carico.

I punti da segnalare derivano dal modo in cui il carico ostacola il flusso. Gli articoli impilati, in cui un contenitore è inserito all’interno o appoggiato direttamente su un altro, creano superfici interne con un unico stretto percorso per lo scambio di vapore. Le facce posteriori rivolte verso una parete, una colonna o un’attrezzatura fissa di grandi dimensioni sono schermate dallo scarico del generatore e dal percorso di circolazione dell’aria nella stanza. I punti di contatto, tra cui l’impronta in cui un articolo poggia su uno scaffale, la linea di giunzione tra due contenitori e l’area sotto un piedino di livellamento, non presentano praticamente alcuna superficie esposta. Gli angoli più affollati accumulano articoli e, al contempo, impediscono il movimento dell’aria. Le zone dietro attrezzature di grandi dimensioni, come il telaio di una linea di riempimento, un serbatoio o un carrello mobile caricato fino all’altezza massima, sono schermate dall’attrezzatura stessa, indipendentemente dal numero di articoli che vi si trovano.

I percorsi di vapore ostruiti costituiscono una categoria distinta dalle superfici in ombra e meritano una valutazione a sé stante. Un carico che riempie lo spazio tra lo scarico del generatore e la parete opposta, o che si trova lungo un percorso di ritorno, modifica la circolazione dell’ambiente piuttosto che limitarsi a nascondere pochi centimetri quadrati. Quando il carico stesso altera il campo di flusso, il punto più debole potrebbe trovarsi ben lontano dal punto di maggiore densità, a valle di qualunque ostacolo attorno al quale il carico stia deviando il flusso. Posizionare anche il generatore e gli eventuali ventilatori di distribuzione nella mappa dei carichi, poiché la posizione dell’unità fa parte della configurazione.

Documenta la mappa con dettagli sufficienti a ricostruirla: uno schizzo che indichi la posizione degli elementi e quella del generatore, oltre a una breve descrizione scritta di ciascuna posizione contrassegnata e del motivo per cui è stata ritenuta poco valida. Tale motivazione sarà necessaria in seguito al responsabile della revisione delle modifiche, qualora qualcuno proponga di spostare un rack.

Disporre gli elementi in modo da poter riprodurre la configurazione prevista

La riproducibilità è un problema di configurazione, e la soluzione consiste nel rendere fisicamente evidente la posizione corretta, anziché affidarsi a istruzioni scritte. Se un operatore non è in grado di stabilire se un carrello si trovi nella posizione corretta, la mappa di carico rappresenta una descrizione di un ciclo storico piuttosto che una specifica.

Le misure pratiche sono di natura meccanica. Contrassegnare sul pavimento le posizioni degli oggetti mobili in modo che un carrello torni a occupare lo stesso ingombro e mantenga la stessa distanza dalla parete. Specificare il livello del ripiano e la direzione di orientamento per gli oggetti il cui orientamento determina quali superfici vengono schermate. Indicare la distanza minima tra gli oggetti, anziché descrivere la disposizione come “spaziata”, poiché una distanza che si riduce a zero trasforma una superficie esposta in un punto di contatto. Laddove un coperchio, uno sportello o un cassetto debba rimanere aperto durante il ciclo, indicarlo esplicitamente per ogni tipo di oggetto e specificare come viene tenuto aperto, poiché un coperchio che si chiude a metà ciclo elimina una superficie dalla prova senza che nessuno se ne accorga.

La stessa regola vale per ciò che non si trova nella stanza. Se la configurazione certificata presuppone che determinate apparecchiature siano state rimosse, coperte o spente, ciò deve essere riportato nella mappa di carico, poiché un’apparecchiatura ausiliaria introdotta per comodità crea una nuova “ombra” che nessuno ha valutato. I dispositivi di trasferimento che alimentano lo stesso spazio, come ad esempio un VHP pass box con un proprio schema di carico ben definito, vengono qualificati separatamente e la loro efficacia non si estende all’interno della stanza.

Infine, redigete la scheda di carico in modo che anche chi non era presente durante la fase di qualificazione possa occuparsi dell’allestimento. Tipo di articolo, intervallo di quantità, orientamento, spaziatura, stato (aperto o chiuso), punti di contatto e stato dell’imballaggio sono i sette elementi che una scheda di allestimento deve riportare. Se uno qualsiasi di questi elementi viene lasciato alla discrezione dell’operatore al momento del carico, la configurazione non è fissata.

Affrontare le località difficili da raggiungere con misurazioni e indicatori

Lo scopo di una prova a ciclo di carico è quello di verificare cosa accade nei punti che la mappa di carico ha identificato come più deboli; ciò significa posizionare strumenti e indicatori dove l’accesso è difficile, piuttosto che dove è comodo raggiungerli. Un sensore al centro di una corsia libera conferma che il generatore ha funzionato, ma non fornisce informazioni sulla parte inferiore del ripiano più basso.

Le misurazioni fisiche e i test biologici hanno funzioni diverse. La concentrazione di perossido di idrogeno, la temperatura ambiente e l’umidità relativa sono parametri continui, quantitativi e legati ai parametri critici di processo che il ciclo è progettato per garantire. GMP UE Allegato 1 descrive la convalida della sterilizzazione per la produzione di medicinali sterili come un processo che prevede l’utilizzo di misurazioni fisiche insieme, ove opportuno, a indicatori biologici adeguati in punti appropriati, e precisa espressamente che i dati forniti dagli indicatori biologici non sostituiscono i parametri critici di processo né una progettazione corretta del processo. In una camera di carico tale distinzione è di natura pratica: un indicatore posizionato in un punto di contatto fornisce un unico risultato (superato/non superato) per quel punto specifico, mentre la registrazione fisica mostra se il ciclo abbia effettivamente garantito le condizioni previste all’interno della camera.

Allegato 15 del volume 4 di EudraLex definisce il contesto di prova. Le prove di qualificazione operativa possono includere i limiti operativi o le condizioni di scenario peggiore, mentre la qualificazione delle prestazioni viene eseguita nelle condizioni di processo previste. Applicato a un generatore portatile in una stanza sottoposta a carico, ciò consente di mettere alla prova la configurazione che è stata giudicata più debole durante il lavoro di sviluppo, per poi dimostrare il ciclo nell’intero intervallo di carico previsto nella qualificazione delle prestazioni. I limiti di accettazione per la concentrazione, il tempo di esposizione e il risultato dell’indicatore sono specifici per l’apparecchiatura e devono essere riportati nel protocollo approvato del progetto, non in una discussione generale sul metodo.

Registrare la mappa di carico insieme ai risultati delle misurazioni e degli indicatori, nello stesso insieme di documenti. La documentazione è collegata alla configurazione sottoposta a verifica e, separando le due parti, diventa impossibile stabilire in seguito quale configurazione sia stata effettivamente coperta da un ciclo superato. La decisione se i dati ottenuti giustifichino il rilascio del ciclo per l’uso di routine spetta alla procedura di qualificazione approvata del progetto e al responsabile della approvazione designato.

Confronto tra le prove relative al ciclo a vuoto e a pieno carico senza presupporre l'equivalenza

Un ciclo a stanza vuota e un ciclo a carico rispondono a domande diverse, e il primo non risponde alla seconda. Un ciclo a stanza vuota caratterizza il generatore, le apparecchiature di distribuzione e l’involucro della stanza: la portata di immissione rispetto al volume della stanza, la rapidità con cui aumenta la concentrazione, dove si forma la condensa sulle superfici fredde e quanto tempo richiede l’aerazione in assenza di elementi che assorbano il perossido. Si tratta di informazioni di riferimento utili ed è il modo corretto per verificare che le apparecchiature e la stanza funzionino in sinergia.

Ciò che il test a vuoto non può mostrare è l’effetto del carico. Gli articoli introducono una superficie che consuma il perossido di idrogeno, ostacolano la circolazione e creano le zone d’ombra, i punti di contatto e i volumi morti identificati dalla mappa di carico. Una stanza che raggiunge rapidamente la concentrazione target quando è vuota può comportarsi in modo diverso una volta che scaffali, carrelli e imballaggi sono stati posizionati, poiché la stessa massa iniettata è ora distribuita su una superficie maggiore e attraverso un campo di flusso più ristretto. Estendere un risultato di conformità ottenuto con la stanza vuota a una configurazione con carico tralascia proprio il meccanismo che rende la configurazione del carico una questione di progettazione.

La conseguenza pratica è che il dato relativo alla camera vuota va inserito nel file come caratterizzazione dell’apparecchiatura, mentre il dato relativo alla camera caricata è quello che supporta il funzionamento di routine con quel carico. Quando entrambi sono disponibili, confrontateli attentamente: un ampio divario nel tempo necessario per raggiungere la concentrazione, nell’uniformità di distribuzione o nella durata dell’aerazione tra i cicli a camera vuota e quelli a camera caricata indica quanta parte del margine del ciclo viene consumata dal carico e se la configurazione è vicina al limite di ciò che l’unità portatile è in grado di fornire in quel volume.

Analisi delle variazioni dei trigger quando il modello di carico modifica l'esposizione

Esaminare qualsiasi proposta modifica della distribuzione del carico che potrebbe modificare i percorsi di esposizione ai vapori, considerandola come una questione relativa al controllo delle modifiche, e risolverla prima che venga avviato il ciclo successivo. Il criterio non è se la modifica appaia significativa, ma se sposti, aggiunga o rimuova una superficie che il vapore deve raggiungere.

Diversi cambiamenti operativi di routine soddisfano tale criterio. L’aggiunta di un tipo di elemento che non era presente nella combinazione qualificata introduce nuove superfici e nuove ombre. L’aumento della quantità oltre l’intervallo qualificato riduce la distanza tra gli elementi. Il riorientamento di un elemento trasforma una faccia esposta in una schermata. La modifica dell’imballaggio, compreso il passaggio a un film, un sacchetto o un vassoio diverso, può chiudere un percorso che prima era aperto oppure aprirne uno che era chiuso. Lo spostamento di un’apparecchiatura di grandi dimensioni o il ricollocamento del generatore stesso ridisegna il campo di flusso per tutto ciò che si trova a valle. La sostituzione di un materiale con un diverso assorbimento di perossido modifica la quantità di vapore consumata dal carico, anche se la geometria rimane invariata.

La revisione stabilisce una cosa: se le prove di distribuzione esistenti coprano ancora la nuova configurazione, oppure se siano necessari ulteriori studi e, in tal caso, di che tipo. Una modifica che riduca semplicemente la densità di carico all’interno dello schema qualificato può essere coperta dalle prove esistenti; una modifica che crei una posizione in ombra non rappresentata nella verifica originale, in genere non lo è. Tale determinazione, così come qualsiasi decisione di mettere in funzione la configurazione modificata prima che siano disponibili nuove prove, spetta alla procedura di controllo delle modifiche approvata dal progetto e al responsabile designato per l’approvazione.

Per rendere tale revisione un’operazione rapida anziché un esercizio di ricerca, è opportuno tenere riuniti in un unico posto la mappa del carico congelato, lo schizzo delle posizioni critiche con la motivazione alla base di ciascuna, i risultati fisici e degli indicatori relativi a quella configurazione e il valore di riferimento a stanza vuota. Quando viene proposta una modifica, presenta tali documenti insieme a una descrizione della nuova disposizione, al volume della stanza e al modello di ricambio d’aria, al modello del generatore e alla sua posizione, nonché ai materiali coinvolti, in modo che il revisore possa valutare la questione dell’esposizione sulla base della configurazione stessa piuttosto che sulla memoria.

Domande frequenti

Q: Il numero massimo di elementi rappresenta sempre il carico VHP portatile nel caso peggiore?
A: No. Il carico più impegnativo potrebbe essere la configurazione che limita maggiormente l’accesso del vapore, come ad esempio una disposizione ravvicinata degli articoli, articoli impilati, punti di contatto, facce posteriori o superfici ostruite da attrezzature di grandi dimensioni. Definire il caso peggiore ipotizzato in base alla composizione e alla disposizione degli articoli, quindi fissare esattamente quella mappa di carico ai fini della qualificazione.

Q: Un unico carico qualificato può coprire diversi orientamenti o stati di imballaggio?
A: Solo quando i dati di qualificazione confermano le condizioni previste. Un orientamento diverso o un cambiamento tra articoli imballati e non imballati può modificare i percorsi di esposizione; pertanto, è necessario confrontare la nuova configurazione con la mappa di carico sottoposta a verifica e ricorrere alla revisione delle modifiche per decidere se siano necessari ulteriori studi.

Q: Cosa occorre verificare prima di ricreare un carico qualificato per l'uso di routine?
A: Verificare i tipi di elementi, l'intervallo di quantità, l'orientamento, la spaziatura, le superfici aperte o chiuse, gli stati di contatto e gli stati di imballaggio confrontandoli con la mappa del carico congelato. Registrare eventuali scostamenti e riesaminarli prima di fare affidamento sulle prove esistenti, qualora tali scostamenti modifichino quali superfici vengono schermate o il modo in cui il vapore può raggiungerle.

Q: Come si dovrebbero selezionare i punti di sforzo per un ciclo con carico?
A: Selezionare i punti in cui è plausibilmente più debole l’accesso dei vapori, tra cui aree incassate, facce posteriori, punti di contatto, angoli con alta densità e zone schermate da apparecchiature di grandi dimensioni. Effettuare misurazioni fisiche e, ove opportuno, ricorrere a indicatori biologici adeguati, per poi interpretare entrambi alla luce dei parametri critici di processo e dei limiti specifici delle apparecchiature definiti nel protocollo di qualificazione.