Residui di H₂O₂ negli isolatori per prove di sterilità: pianificare la valutazione dei rischi

In che modo un isolatore utilizzato per i test di sterilità dovrebbe essere autorizzato all’accesso del personale o all’uso per i test dopo un ciclo di decontaminazione con perossido di idrogeno, e quali prove sostengono effettivamente tale decisione? La risposta non è un valore fisso che si ripete da un progetto all’altro. Dipende dal ciclo convalidato, dalla camera, da ciò che vi è contenuto e dalla velocità con cui le diverse superfici rilasciano il perossido di idrogeno residuo una volta avviata l’aerazione.

Scenari di esposizione ai residui dopo un ciclo dell’isolatore

Un ciclo di biodecontaminazione con perossido di idrogeno in un isolatore per test di sterilità si basa su una serie definita di parametri: la geometria della camera, la configurazione del carico e una fase di aerazione volta a ridurre il vapore residuo a un livello che il sito ha definito accettabile. La valutazione del rischio, tuttavia, non parte dal ciclo stesso, bensì dai momenti in cui qualcuno o qualcosa interagisce con la camera dopo l’esecuzione del ciclo, poiché ciascuno di questi momenti comporta un diverso percorso di esposizione e una conseguenza diversa qualora fossero ancora presenti residui.

Il recupero dei campioni è uno di questi momenti. Quando un campione viene prelevato tramite un dispositivo di trasferimento o aperto all’interno dell’isolatore, la persona che lo maneggia è esposta all’atmosfera presente in quel punto e in quel momento, che può differire dalla lettura generale della camera se l’aerazione non ha ancora raggiunto l’equilibrio in quel punto. L’uso della porta per i guanti ne è un altro: i guanti vengono manipolati direttamente a contatto con le superfici e in prossimità degli avambracci dell’operatore, quindi i residui trattenuti nel materiale del guanto o all’interfaccia tra guanto e manica diventano una questione di contatto diretto e di inalazione piuttosto che una questione relativa all’atmosfera generale della camera. L’apertura della porta cambia nuovamente lo scenario, poiché l’apertura di una porta può disturbare gli strati limite di vapore che stavano ancora raggiungendo l’equilibrio in prossimità delle guarnizioni o delle cerniere, modificando momentaneamente la concentrazione locale in un modo che un singolo sensore della camera potrebbe non rilevare.

Le attività di pulizia e manutenzione ampliano ulteriormente la mappa di esposizione. Tali attività possono comportare il contatto diretto con superfici che non sono mai state pulite efficacemente dal ciclo in fase vapore circolante, oppure lo smontaggio di componenti le cui superfici interne non sono state affatto esposte direttamente al flusso d’aria di decontaminazione. Le deviazioni dal ciclo aggravano la situazione: se un ciclo si interrompe, si riduce di durata o uno spostamento del carico blocca la distribuzione del vapore in una parte della camera, gli scenari di esposizione che si presumeva fossero coperti dal ciclo convalidato potrebbero non essere più applicabili, e la valutazione deve considerare la zona interessata come non verificata, anziché estrapolare i dati dal resto della camera.

Laddove l’isolatore per test di sterilità venga utilizzato per operazioni di routine non presidiate, con un intervento manuale minimo, la mappa di esposizione può risultare più circoscritta e prevedibile. Laddove invece venga impiegato per il recupero frequente di campioni, attività che richiedono un uso intensivo dei guanti o configurazioni di carico variabili, il numero di scenari di esposizione distinti che la valutazione deve coprire aumenta, e ciascuno di essi potrebbe richiedere un proprio punto di riferimento, anziché un’unica conclusione valida per l’intero sito.

Caricare materiali e superfici in grado di trattenere il perossido di idrogeno

Il vapore di perossido di idrogeno non interagisce in modo uniforme con tutti i materiali collocati all’interno di un isolatore. Alcuni materiali adsorbono il vapore sulla superficie e lo rilasciano prontamente non appena la concentrazione nell’atmosfera circostante diminuisce durante l’aerazione. Altri assorbono il vapore all’interno del materiale stesso, oppure nelle giunture, nelle laminazioni e nelle strutture porose, per poi desorbirlo lentamente, continuando a emettere residui misurabili anche molto tempo dopo che l’aria circostante si è aerata fino a raggiungere una condizione che altrimenti sarebbe considerata accettabile.

Questa distinzione è rilevante ai fini della valutazione del rischio, poiché implica che la curva di aerazione della camera non sia la stessa di quella di tutto ciò che vi è collocato al suo interno. Un articolo con elevato assorbimento superficiale e rapido desorbimento può seguire da vicino le letture a livello della camera. Un articolo da testare che assorba il perossido di idrogeno nella propria massa, o che presenti cavità interne, strati di imballaggio o giunti in cui il vapore possa rimanere intrappolato, potrebbe continuare a rilasciare perossido di idrogeno nell’atmosfera locale anche molto tempo dopo che la lettura generale del sensore vicino alla parete della camera si è stabilizzata. Neanche le superfici interne dell’isolatore sono esenti da questa problematica: guarnizioni, materiale dei guanti e qualsiasi finitura superficiale flessibile o ruvida possono comportarsi in modo diverso rispetto a un pannello interno liscio e non poroso.

La conseguenza pratica è che non si può presumere che un endpoint generico di aerazione a livello di camera rappresenti ogni superficie e ogni elemento del carico all’interno dello stesso involucro. Laddove il carico sia omogeneo, non poroso e ben caratterizzato da un ciclo all’altro, la valutazione può ragionevolmente considerare la lettura della camera come rappresentativa anche del carico. Laddove il carico vari – campioni di prova diversi, materiali di imballaggio diversi, attrezzature diverse introdotte per diverse serie di prove – la valutazione deve tenere conto della possibilità che alcune configurazioni del carico trattengano il perossido di idrogeno più a lungo di altre, indipendentemente dal fatto che i parametri di ciclo convalidati siano stati seguiti correttamente.

È proprio in questa fase che le specifiche relative ai materiali dell’isolatore e alle finiture interne diventano parte integrante del dialogo con il fornitore, non come elemento secondario, ma come contributo diretto alla valutazione dei rischi: quali materiali interni e quali finiture superficiali sono stati scelti per l’involucro, e cosa implica tale scelta in termini di velocità prevista di aerazione di tali superfici rispetto al carico introdotto.

Prove relative al punto finale di aerazione per il personale e il rilascio di prova

Al termine dello stesso ciclo vengono prese due diverse decisioni relative al rilascio, che non condividono automaticamente le stesse prove. Una decisione riguarda l’accettabilità dell’apertura dell’isolatore da parte del personale e dello svolgimento di attività al suo interno. L’altra riguarda l’accettabilità delle condizioni interne della camera per procedere con il test di sterilità stesso, senza introdurre residui di perossido di idrogeno che potrebbero influenzare il risultato del test. Non si tratta della stessa questione e il soddisfacimento di una non implica automaticamente quello dell’altra.

L'autorizzazione del personale dipende dalla dimostrazione che l'atmosfera a cui il personale sarà esposto, nei luoghi e nei momenti identificati nella valutazione dell'esposizione, soddisfi i criteri definiti dal sito in conformità con i requisiti professionali applicabili. L'autorizzazione alla prova dipende dalla dimostrazione che il perossido di idrogeno residuo sulle superfici e nell'atmosfera non interferisca con il metodo di prova di sterilità o con il prodotto sottoposto a prova, valutato in base ai requisiti applicabili relativi al prodotto e alla prova. Una lettura della camera che soddisfi un criterio di sicurezza sul lavoro non conferma automaticamente che il residuo su una superficie a lenta aerazione sia sufficientemente basso da non influire su un metodo di prova sensibile, e vale anche il contrario.

GMP UE Allegato 1 definisce la biodecontaminazione degli isolatori come un processo automatizzato, convalidato e controllato, che opera entro parametri di ciclo definiti e si inserisce in una strategia più ampia di controllo della contaminazione finalizzata alla lavorazione asettica. Tale definizione consente di considerare il ciclo di decontaminazione come un processo controllato con input e output definiti, ma non specifica una concentrazione universale di perossido di idrogeno, un tempo di permanenza, un punto finale di aerazione o un limite di residui applicabile a tutti i tipi di isolatori o a tutte le applicazioni. ISO 13408-6 tratta analogamente i sistemi di isolamento per la lavorazione asettica – la loro biodecontaminazione, convalida, funzionamento e controllo – senza specificare requisiti numerici relativi ai limiti di residui per un isolatore utilizzato nei test di sterilità.

In pratica, ciò significa che i criteri di rilascio devono essere definiti a livello di sito, sulla base della valutazione dei rischi, e confrontati con i requisiti occupazionali, di prodotto e di prova effettivamente applicabili a quel compartimento e a quel metodo di prova. Un team di progetto dovrebbe definire la propria domanda di rilascio per ciascun caso d’uso, anziché riprendere un valore dalle linee guida generali sugli isolatori, e dovrebbe prevedere che le domande relative al rilascio del personale e al rilascio della prova vengano valutate separatamente, anche quando gli stessi dati dei sensori alimentano entrambe.

Posizione dei sensori, campionamento e gestione delle deviazioni

Un sensore o un controllo a campione è utile solo nella misura in cui risponde alla domanda per cui è stato previsto. Posizionare un singolo sensore in un punto comodo e centrale della camera può fornire una lettura stabile e rassicurante, tralasciando però le aree che contano di più per una specifica domanda relativa al rilascio. La valutazione dei rischi dovrebbe procedere in senso inverso: partire dalla domanda relativa al rilascio – il personale può aprire questa porta, questa prova può procedere? – e dai punti che la valutazione del carico e della superficie ha identificato come suscettibili di una ventilazione più lenta, per poi posizionare i sensori o i punti di campionamento dove possano effettivamente fornire informazioni utili a rispondere a tale domanda.

Ciò significa che i punti di campionamento non sono generici. Un punto vicino all’interfaccia di un’apertura per i guanti, una cucitura in materiale flessibile o un articolo da caricare identificato come dotato di cavità interne potrebbe richiedere una verifica specifica, separata dalla lettura generale dell’atmosfera della camera, poiché la lettura generale non riflette ciò che sta accadendo in quella specifica interfaccia. Laddove la valutazione abbia individuato un punto in cui si prevede una ventilazione lenta, effettuare un controllo in quel punto e confermare che soddisfi il criterio definito dal sito è ciò che conferisce alla decisione di rilascio la sua base probatoria – non il presupposto che, se la camera nel suo complesso presenta risultati favorevoli, ogni superficie al suo interno debba essere anch’essa accettabile.

La gestione delle deviazioni segue la stessa logica, anziché una logica separata. Quando un ciclo si svolge al di fuori dei parametri convalidati – sia a causa di un’interruzione dell’esecuzione, di una distribuzione incompleta o di qualsiasi altra deviazione dal ciclo definito – gli scenari di esposizione mappati per un ciclo normalmente completato potrebbero non descrivere più ciò che è effettivamente accaduto all’interno del locale. La risposta consiste nel rivalutare l’esposizione specificamente per la condizione interessata, utilizzando la stessa logica di valutazione del rilascio, anziché applicare i criteri di rilascio standard a un esito atipico del ciclo. I criteri di risposta di un sito in caso di deviazione devono fare riferimento agli stessi requisiti occupazionali, di prodotto e di prova che regolano il rilascio normale, applicandoli alla condizione alterata anziché presumere che rimangano validi.

Quando la disposizione dei sensori e il piano di campionamento vengono definiti direttamente sulla base della mappa di esposizione e delle domande relative al rilascio definite in precedenza nella valutazione, le deviazioni diventano più facili da interpretare perché il team sa già quali luoghi e quali domande sono rilevanti. Quando invece il posizionamento dei sensori è stato scelto per motivi di praticità piuttosto che per la sua rilevanza rispetto a una domanda definita relativa al rilascio, una deviazione costringe il team a improvvisare una risposta senza un chiaro punto di riferimento su cosa si intenda per “accettabile” nel luogo interessato.

Decisioni relative al controllo dei rischi per la gestione del ciclo, dei dispositivi di protezione individuale (DPI) e dei cambiamenti

I risultati della valutazione dei rischi dovrebbero tradursi in decisioni su cui il team di progetto possa agire, riguardando il ciclo stesso, i dispositivi di protezione individuale e le modalità di gestione delle modifiche in futuro. Ciascuno di questi aspetti si basa sulla stessa logica di fondo stabilita in precedenza nella valutazione: gli scenari di esposizione, il comportamento del carico e della superficie e i criteri di rilascio definiti per il sito.

Per quanto riguarda il ciclo, la decisione verte sul fatto che i parametri convalidati – compresa la fase di aerazione – rimangano adeguati alle configurazioni di carico effettivamente in uso. Se le configurazioni di carico cambiano, con l’introduzione nella camera di nuovi materiali di imballaggio, tipi di campioni diversi o apparecchiature aggiuntive, la valutazione deve verificare nuovamente se la fase di aerazione del ciclo convalidato esistente produca ancora condizioni accettabili per il nuovo carico, anziché dare per scontato che la convalida originale continui ad applicarsi senza modifiche.

Per quanto riguarda i dispositivi di protezione individuale (DPI), la decisione dipende dagli scenari di esposizione che la valutazione ha identificato come tali da comportare ancora un rischio residuo dopo il punto finale di aerazione definito. Laddove la valutazione e le prove a sostegno indichino che uno scenario di esposizione – utilizzo della porta per i guanti, recupero dei campioni o contatto diretto con le superfici durante la manutenzione – possa comportare la presenza di perossido di idrogeno residuo al di sopra del criterio occupazionale definito per il sito, la scelta e l’uso dei DPI devono riflettere specificamente tale scenario, anziché applicare un’ipotesi uniforme a tutte le interazioni con la camera di contenimento.

Per quanto riguarda la gestione del cambiamento, la domanda fondamentale è: quali cambiamenti dovrebbero determinare una rivalutazione della valutazione dei rischi esistente, anziché essere assorbiti silenziosamente nelle operazioni in corso? Una modifica al ciclo convalidato, un nuovo materiale di carico, una modifica alle finiture delle superfici interne o un cambiamento nel modo in cui il personale interagisce con l’isolatore sono tutte condizioni che possono modificare gli scenari di esposizione o il comportamento di aerazione in modi non previsti dalla valutazione originale. Laddove tale cambiamento venga introdotto senza rivedere la valutazione, le prove a sostegno dei criteri di rilascio esistenti potrebbero non descrivere più l’isolatore così come viene effettivamente utilizzato.

Queste stesse variabili relative ai materiali e alle superfici – e il modo in cui la finitura interna e la configurazione di una determinata camera di trasferimento influenzano il comportamento di aerazione in presenza di carichi diversi – vengono affrontate anche dal punto di vista della camera di trasferimento nella discussione su Valori limite di aerazione della camera di passaggio VHP, compatibilità con i materiali residui e criteri di rilascio, che funziona secondo una logica simile basata su criteri di rilascio per un'apparecchiatura correlata basata su VHP. Per un isolatore per test di sterilità Nello specifico, proprio queste considerazioni – scenari di esposizione, comportamento del carico e delle superfici e logica dei criteri di rilascio – costituiscono le informazioni che un team di progetto dovrebbe fornire nel corso di una discussione sulla configurazione o su un preventivo con Qualia Bio, poiché i materiali interni della camera, la disposizione delle porte e dei guanti e il profilo di carico previsto influenzano tutti la scelta del ciclo e della configurazione di monitoraggio più adatti all’applicazione.

Domande frequenti

Q: È possibile che un unico punto terminale di aerazione consenta l’accesso del personale e il test di sterilità?
A: Non automaticamente. È necessario definire criteri distinti per l’autorizzazione del personale e per l’autorizzazione in base ai test di sterilità, quindi collegare ciascuna decisione al ciclo convalidato, al sensore pertinente o ai dati di campionamento, alla valutazione dei rischi del sito e ai requisiti applicabili in materia di sicurezza sul lavoro, di prodotto e di test. Le prove a sostegno dell’autorizzazione del personale non costituiscono di per sé una base sufficiente per l’autorizzazione in base ai test.

Q: Cosa occorre definire prima di scegliere il sensore o i punti di campionamento?
A: Iniziare con la domanda specifica relativa al rilascio e i possibili scenari di esposizione, tra cui il recupero dei campioni, l’uso della porta per i guanti, l’apertura della porta, la pulizia, la manutenzione e le deviazioni dal ciclo. Quindi assegnare i controlli alla camera bianca, al carico effettivo, alle superfici esposte e alle aree in cui si prevede una ventilazione lenta, in modo che ogni misurazione sia a supporto di una decisione ben definita.

Q: Come si dovrebbero valutare i materiali di carico e le superfici per verificare la presenza di perossido di idrogeno residuo?
A: Valutare i materiali e le superfici esposte effettivamente presenti nelle condizioni di ciclo e aerazione convalidate. Individuare i punti in cui la ritenzione potrebbe influire sul rilascio e raccogliere prove in tali punti, anziché ipotizzare una classificazione universale dei materiali o un endpoint.

Q: È sufficiente un limite generico di ppm di perossido di idrogeno per l'immissione sul mercato?
A: Non esiste un limite universale valido per tutti i progetti relativi agli isolatori per test di sterilità. Il criterio di rilascio deve essere stabilito sulla base della valutazione dei rischi del sito e dei requisiti applicabili in materia di sicurezza sul lavoro, prodotti e test, con una chiara definizione dell’involucro, del carico, delle superfici, del ciclo convalidato e delle condizioni di aerazione.

Q: Cosa dovrebbe accadere quando il ciclo si discosta dalle condizioni convalidate?
A: Applicare la risposta alla deviazione definita per il sito, anziché considerare automaticamente sufficienti le prove di rilascio di routine. Mappare la possibile esposizione, verificare i luoghi interessati e le questioni relative al rilascio, e valutare il risultato alla luce dei criteri applicabili in materia di sicurezza sul lavoro, prodotti e prove prima di decidere in merito al rilascio del personale o delle prove.