Résidus de H₂O₂ dans les isolateurs destinés aux tests de stérilité : planifier l'évaluation des risques

Comment faut-il procéder pour autoriser l'accès du personnel ou l'utilisation à des fins d'essai d'une enceinte d'essai de stérilité après un cycle de décontamination au peroxyde d'hydrogène, et sur quelles données s'appuie concrètement cette décision ? La réponse ne réside pas dans une valeur fixe applicable d'un projet à l'autre. Elle dépend du cycle validé, de l'enceinte, de ce qui y est chargé et de la vitesse à laquelle les différentes surfaces libèrent le peroxyde d'hydrogène résiduel dès le début de l'aération.

Scénarios d'exposition aux résidus après un cycle de l'isolateur

Un cycle de biodécontamination au peroxyde d’hydrogène dans un isolateur de contrôle de stérilité s’articule autour d’un ensemble défini de paramètres : la géométrie de l’enceinte, la configuration de la charge et une phase d’aération destinée à ramener la vapeur résiduelle à un niveau jugé acceptable par le site. L'évaluation des risques ne part toutefois pas du cycle lui-même. Elle commence dès les instants où une personne ou un élément interagit avec l'enceinte une fois ce cycle terminé, car chacun de ces instants comporte une voie d'exposition différente et des conséquences différentes si des résidus sont encore présents.

Le prélèvement d’échantillons en est un exemple. Lorsqu’un échantillon est retiré à l’aide d’un dispositif de transfert ou ouvert à l’intérieur de l’isolateur, la personne qui le manipule est exposée à l’atmosphère présente à cet endroit et à ce moment-là, qui peut différer de la mesure générale de la chambre si l’aération n’y a pas encore atteint l’équilibre. L’utilisation d’un port à gants en est un autre : les gants sont manipulés directement contre des surfaces et à proximité des avant-bras de l’opérateur ; ainsi, les résidus retenus dans le matériau du gant ou à l’interface entre le gant et la manche deviennent un problème de contact direct et d’inhalation plutôt qu’un problème lié à l’atmosphère générale de la chambre. L’ouverture de la porte modifie encore le scénario, car elle peut perturber les couches limites de vapeur qui étaient encore en phase d’équilibrage près des joints ou des charnières, modifiant momentanément la concentration locale d’une manière qu’un capteur unique dans la chambre pourrait ne pas détecter.

Les opérations de nettoyage et d’entretien élargissent encore davantage la carte d’exposition. Ces opérations peuvent impliquer un contact direct avec des surfaces qui n’ont jamais été balayées efficacement par le cycle de circulation en phase vapeur, ou le démontage de composants dont les surfaces internes n’ont absolument pas été exposées au flux d’air de décontamination. Les écarts par rapport au cycle compliquent encore la situation : si un cycle s’interrompt, est écourté ou si un déplacement de la charge bloque la distribution de la vapeur vers une partie de l’enceinte, les scénarios d’exposition censés être couverts par le cycle validé peuvent ne plus s’appliquer, et l’évaluation doit alors considérer la zone affectée comme non vérifiée plutôt que de procéder à une extrapolation à partir du reste de la chambre.

Lorsque l'isolateur utilisé pour les essais de stérilité est exploité en mode de fonctionnement courant, sans surveillance et avec une intervention manuelle minimale, la carte d'exposition peut être plus restreinte et plus prévisible. En revanche, lorsqu'il est utilisé pour des prélèvements fréquents d'échantillons, des opérations nécessitant un usage intensif de gants ou des configurations de charge variables, le nombre de scénarios d'exposition distincts que l'évaluation doit couvrir s'élargit, et chacun d'entre eux peut nécessiter son propre élément de preuve plutôt qu'une conclusion unique valable pour l'ensemble du site.

Charger les matériaux et les surfaces susceptibles de retenir le peroxyde d'hydrogène

La vapeur de peroxyde d’hydrogène n’interagit pas de manière uniforme avec tous les matériaux placés à l’intérieur d’un isolateur. Certains matériaux adsorbent la vapeur à leur surface et la libèrent facilement dès que la concentration dans l’atmosphère environnante diminue lors de l’aération. D’autres absorbent la vapeur au sein même du matériau, ou dans les joints, les stratifications et les structures poreuses, puis la désorbent lentement, continuant à émettre des résidus mesurables bien après que l’air ambiant ait été aéré jusqu’à un niveau qui serait autrement considéré comme acceptable.

Cette distinction a une incidence directe sur l’évaluation des risques, car elle signifie que la courbe d’aération propre à l’enceinte n’est pas la même que celle de tout ce qui y est placé. Un article à forte adsorption en surface et à désorption rapide peut suivre de près les mesures effectuées au niveau de l’enceinte. Un article à tester qui absorbe le peroxyde d’hydrogène dans sa masse, ou qui présente des cavités internes, des couches d’emballage ou des joints dans lesquels la vapeur peut rester piégée, peut continuer à libérer du peroxyde d’hydrogène dans l’atmosphère locale longtemps après que la mesure générale du capteur près de la paroi de la chambre se soit stabilisée. Les surfaces intérieures de l’isolateur ne font pas exception à cette règle : les joints d’étanchéité, le matériau des gants et toute finition de surface souple ou texturée peuvent se comporter différemment d’un panneau intérieur lisse et non poreux.

En pratique, cela signifie qu’on ne peut pas considérer qu’un critère d’aération générique mesuré au niveau de la chambre soit représentatif de chaque surface et de chaque élément de la charge à l’intérieur de cette même enceinte. Lorsque la charge est homogène, non poreuse et bien caractérisée d’un cycle à l’autre, l’évaluation peut raisonnablement considérer que la mesure effectuée dans la chambre est également représentative de la charge. Lorsque la charge varie – échantillons d’essai différents, matériaux d’emballage différents, équipements différents utilisés pour des séries d’essais différentes –, l’évaluation doit tenir compte de la possibilité que certaines configurations de charge retiennent le peroxyde d’hydrogène plus longtemps que d’autres, et ce, indépendamment du fait que les paramètres de cycle validés aient été correctement respectés ou non.

C'est également à ce stade que les spécifications relatives aux matériaux de l'isolateur et à sa finition intérieure font l'objet d'échanges avec le fournisseur, non pas en aparté, mais en tant qu'élément direct de l'évaluation des risques : quels matériaux intérieurs et quelles finitions de surface ont été choisis pour l'enceinte, et quelles sont les implications de ce choix quant à la vitesse à laquelle ces surfaces devraient s'aérer par rapport à la charge introduite ?.

Données probantes relatives au seuil d'aération pour le personnel et la mise en libre circulation à des fins d'essai

Deux décisions distinctes sont prises à l'issue d'un même cycle, et elles ne reposent pas automatiquement sur les mêmes éléments de preuve. La première consiste à déterminer s'il est acceptable que le personnel ouvre l'isolateur et y travaille. La seconde consiste à déterminer si l'état intérieur de l'enceinte est acceptable pour que le test de stérilité puisse être effectué sans introduire de résidus de peroxyde d'hydrogène susceptibles d'affecter le résultat du test. Il ne s'agit pas de la même question, et le fait de satisfaire à l'une n'implique pas automatiquement l'autre.

L'autorisation d'accès du personnel dépend de la preuve que l'atmosphère à laquelle il sera exposé, aux emplacements et aux moments identifiés dans l'évaluation de l'exposition, répond aux critères définis par le site conformément aux exigences professionnelles applicables. L'autorisation des essais repose sur la preuve que le peroxyde d'hydrogène résiduel présent sur les surfaces et dans l'atmosphère n'interférera pas avec la méthode d'essai de stérilité ou le produit testé, conformément aux exigences applicables en matière de produit et d'essai. Une mesure effectuée dans la chambre qui satisfait à un critère professionnel ne confirme pas automatiquement que le résidu présent sur une surface à aération lente est suffisamment faible pour ne pas affecter une méthode d'essai sensible, et l'inverse est également vrai.

Annexe 1 des BPF de l'UE Cette approche définit la biodécontamination en isolateur comme un processus automatisé, validé et contrôlé, fonctionnant selon des paramètres de cycle bien définis, et s'inscrivant dans une stratégie plus large de maîtrise de la contamination pour les procédés aseptiques. Cette approche permet de considérer le cycle de décontamination comme un processus contrôlé comportant des entrées et des sorties bien définies, mais elle ne précise pas de concentration universelle de peroxyde d'hydrogène, de temps de séjour, de seuil d'aération ou de limite de résidus applicable à tous les types d'isolateurs ou à toutes les applications. ISO 13408-6 aborde également les systèmes d’isolateurs destinés aux procédés aseptiques – leur biodécontamination, leur validation, leur fonctionnement et leur contrôle – sans préciser d’exigences chiffrées concernant les limites de résidus pour un isolateur destiné aux essais de stérilité.

Concrètement, cela signifie que les critères de levée de confinement doivent être définis au niveau du site, à partir de l’évaluation des risques, et mis en adéquation avec les exigences professionnelles, les spécifications du produit et les critères d’essai qui s’appliquent effectivement à cet isolateur et à cette méthode d’essai. Une équipe de projet doit s’attendre à définir sa propre condition de levée de confinement pour chaque cas d’utilisation plutôt que de reprendre une valeur issue des recommandations générales sur les isolateurs, et doit s’attendre à ce que les conditions de levée de confinement pour le personnel et celles pour les essais soient évaluées séparément, même lorsque les données d’un même capteur alimentent les deux.

Emplacement des capteurs, échantillonnage et gestion des écarts

L'utilité d'un capteur ou d'un prélèvement dépend entièrement de la question à laquelle il est censé répondre. Placer un seul capteur à un endroit pratique et central de la chambre peut fournir une mesure stable et rassurante, tout en négligeant les emplacements les plus pertinents pour répondre à une question spécifique relative à la libération. L’évaluation des risques devrait fonctionner dans l’autre sens : partir de la question relative à la mise en libre circulation – le personnel peut-il ouvrir cet orifice, cet essai peut-il se poursuivre ? – et des emplacements que l’évaluation de la charge et de la surface a identifiés comme susceptibles de s’aérer plus lentement, puis placer les capteurs ou les points de prélèvement là où ils peuvent réellement apporter des éléments de réponse à cette question.

Cela signifie que les points de prélèvement ne sont pas génériques. Un emplacement situé près d’une interface de port de gant, d’une couture dans un matériau souple ou d’un article de chargement identifié comme comportant des cavités internes peut nécessiter un contrôle spécifique, distinct de la mesure générale de l’atmosphère de la chambre, car cette mesure générale ne reflète pas ce qui se passe au niveau de cette interface spécifique. Lorsque l’évaluation a identifié un emplacement susceptible de s’aérer lentement, c’est le fait d’y effectuer un contrôle et de confirmer qu’il répond au critère défini par le site qui constitue la base probatoire de la décision de mise en circulation – et non l’hypothèse selon laquelle, si la chambre dans son ensemble présente des résultats favorables, toutes les surfaces qu’elle contient doivent nécessairement être acceptables.

La gestion des écarts suit la même logique plutôt qu’une logique distincte. Lorsqu’un cycle se déroule en dehors de ses paramètres validés – que ce soit en raison d’une interruption, d’une distribution incomplète ou de tout autre écart par rapport au cycle défini –, les scénarios d’exposition établis pour un cycle normalement mené à bien peuvent ne plus décrire ce qui s’est réellement passé à l’intérieur de l’enceinte. La réponse consiste à réévaluer l’exposition spécifiquement pour la condition concernée, en utilisant la même logique de questionnement relative au rejet, plutôt que d’appliquer les critères de rejet standard à un résultat de cycle atypique. Les critères d’intervention d’un site en cas d’écart doivent se référer aux mêmes exigences en matière de conditions de travail, de produit et d’essais que celles qui régissent la libération normale, en les appliquant à la situation modifiée plutôt qu’en supposant qu’elles restent valables.

Lorsque le dispositif de détection et le plan d’échantillonnage sont élaborés directement à partir de la carte d’exposition et des questions relatives au rejet définies précédemment dans l’évaluation, les écarts deviennent plus faciles à interpréter, car l’équipe sait déjà quels emplacements et quelles questions sont pertinents. En revanche, lorsque l’emplacement des capteurs a été choisi pour des raisons pratiques plutôt qu’en fonction de sa pertinence par rapport à une question relative au rejet définie, un écart oblige l’équipe à improviser une réponse sans disposer d’un point de référence clair permettant de déterminer ce qui est “ acceptable ” à l’emplacement concerné.

Décisions en matière de contrôle des risques pour la gestion du cycle de vie, des équipements de protection individuelle et de la gestion du changement

Les conclusions de l'évaluation des risques doivent se traduire par des décisions sur lesquelles l'équipe de projet peut s'appuyer pour agir, qu'il s'agisse du cycle lui-même, des équipements de protection individuelle ou de la manière dont les changements seront gérés à l'avenir. Chacun de ces aspects s'appuie sur la même logique sous-jacente établie précédemment dans l'évaluation : les scénarios d'exposition, le comportement de la charge et de la surface, ainsi que les critères de rejet définis pour le site.

Pour le cycle, la décision consiste à déterminer si les paramètres validés – y compris la phase d'aération – restent adaptés aux configurations de chargement effectivement utilisées. Si ces configurations évoluent, par exemple en raison de l'introduction de nouveaux matériaux d'emballage, de types d'échantillons différents ou d'équipements supplémentaires dans la chambre, l'évaluation doit réexaminer si la phase d'aération du cycle validé existant continue de produire des conditions acceptables pour la nouvelle charge, plutôt que de partir du principe que la validation initiale reste applicable sans modification.

En ce qui concerne les équipements de protection individuelle (EPI), la décision dépend des scénarios d’exposition que l’évaluation a identifiés comme présentant encore un risque résiduel après le seuil d’aération défini. Lorsque l’évaluation et les éléments probants qui l’étayent indiquent qu’un scénario d’exposition – utilisation d’un port-gant, prélèvement d’échantillons ou contact direct avec la surface lors de la maintenance – peut impliquer une concentration résiduelle de peroxyde d’hydrogène supérieure au critère professionnel défini par le site, le choix et l’utilisation des EPI doivent tenir compte spécifiquement de ce scénario, plutôt que de se fonder sur une hypothèse uniforme pour toutes les interactions avec l’enceinte.

En matière de gestion du changement, la question essentielle est de savoir quels changements doivent entraîner une réévaluation de l’analyse des risques existante, plutôt que d’être intégrés sans autre dans l’exploitation courante. Une modification du cycle validé, un nouveau matériau de charge, une modification des finitions des surfaces intérieures ou un changement dans la manière dont le personnel interagit avec l’isolateur sont autant de situations susceptibles de modifier les scénarios d’exposition ou le comportement d’aération d’une manière que l’évaluation initiale n’avait pas prévue. Lorsqu’un tel changement est introduit sans réévaluation, les données étayant les critères de rejet existants peuvent ne plus refléter l’utilisation réelle de l’enceinte.

Ces mêmes variables liées aux matériaux et aux surfaces – ainsi que la manière dont la finition intérieure et la configuration d’une enceinte donnée influencent le comportement d’aération en fonction des différentes charges – sont également abordées du point de vue du sas dans la discussion sur Critères d'aération des caissons de passage VHP, compatibilité des résidus de matériaux et critères de libération, qui fonctionne selon une logique similaire de critères de mise en service pour un équipement connexe basé sur la technologie VHP. Pour un isolateur pour test de stérilité Plus précisément, ces mêmes éléments – scénarios d’exposition, comportement de la charge et des surfaces, ainsi que la logique sous-jacente aux critères de rejet – constituent les informations qu’une équipe de projet apporterait lors d’une discussion sur la configuration ou d’un devis avec Qualia Bio, car les matériaux intérieurs de l’enceinte, la disposition des ports et des gants, ainsi que le profil de charge prévu, influent tous sur le choix du cycle et de la configuration de surveillance adaptés à l’application.

Questions fréquemment posées

Q : Un seul point de fin d'aération peut-il permettre la déverrouillage de la chambre blanche à la fois pour l'accès du personnel et pour les tests de stérilité ?
A : Pas automatiquement. Définissez des critères distincts pour la validation du personnel et celle des tests de stérilité, puis associez chaque décision au cycle validé, aux données pertinentes issues des capteurs ou des prélèvements, à l'évaluation des risques du site, ainsi qu'aux exigences applicables en matière de sécurité au travail, de produit et de tests. Les données justifiant la validation du personnel ne suffisent pas à elles seules à établir la validation des tests.

Q : Que faut-il déterminer avant de choisir les capteurs ou les points d'échantillonnage ?
A : Commencez par définir précisément le scénario de rejet et les scénarios d'exposition possibles, notamment la récupération d'échantillons, l'utilisation des ports d'accès, l'ouverture des portes, le nettoyage, la maintenance et les écarts par rapport au cycle normal. Déterminez ensuite les points de contrôle à effectuer au niveau de l'enceinte, de la charge réelle, des surfaces exposées et des zones susceptibles de se ventiler lentement, afin que chaque mesure vienne étayer une décision précise.

Q : Comment évaluer la présence de peroxyde d'hydrogène résiduel sur les matériaux et les surfaces ?
A : Évaluer les matériaux et les surfaces exposées réellement présents dans les conditions de cycle et d'aération validées. Identifier les endroits où la rétention pourrait avoir une incidence sur la question de la libération et recueillir des données à ces endroits, plutôt que de se baser sur un classement universel des matériaux ou un critère d'évaluation unique.

Q : Une limite générique exprimée en ppm pour le peroxyde d'hydrogène est-elle suffisante pour autoriser la mise sur le marché ?
A : Il n’existe pas de limite universelle applicable à tous les projets d’isolateurs destinés aux essais de stérilité. Le critère de libération doit être défini à partir de l’évaluation des risques du site et des exigences applicables en matière de sécurité au travail, de produit et d’essais, en précisant clairement l’enceinte, la charge, les surfaces, le cycle validé et les conditions d’aération.

Q : Que doit-il se passer lorsque le cycle s'écarte des conditions validées ?
A : Appliquer la réponse à l'écart définie par le site au lieu de considérer automatiquement comme suffisantes les preuves de rejet de routine. Cartographier l'exposition potentielle, vérifier les lieux concernés et les questions relatives au rejet, puis évaluer le résultat au regard des critères applicables en matière de santé au travail, de produit et d'essai avant de prendre une décision concernant le personnel ou le rejet à des fins d'essai.