W jaki sposób należy dopuścić izolator do badań sterylności do użytku przez personel lub do celów badawczych po cyklu dekontaminacji nadtlenkiem wodoru i jakie dowody faktycznie uzasadniają tę decyzję? Odpowiedź nie polega na zastosowaniu stałej wartości przenoszonej z jednego projektu do drugiego. Zależy to od walidowanego cyklu, konstrukcji izolatora, tego, co się w nim znajduje, oraz od tego, jak szybko różne powierzchnie uwalniają resztkowy nadtlenek wodoru po rozpoczęciu wentylacji.
Scenariusze narażenia na pozostałości po zakończeniu cyklu pracy izolatora
Cykl biodekontaminacji nadtlenkiem wodoru w izolatorze do badań sterylności opiera się na określonym zestawie parametrów: geometrii komory, konfiguracji ładunku oraz fazie napowietrzania, której celem jest obniżenie stężenia pozostałych oparów do poziomu uznanego przez zakład za dopuszczalny. Ocena ryzyka nie zaczyna się jednak od samego cyklu. Rozpoczyna się ona w momencie, gdy ktoś lub coś wchodzi w interakcję z komorą po zakończeniu cyklu, ponieważ każdy z tych momentów wiąże się z inną ścieżką narażenia i innymi konsekwencjami w przypadku, gdy pozostałości nadal są obecne.
Pobieranie próbek to jeden z takich momentów. Kiedy próbka jest wyjmowana za pomocą urządzenia transferowego lub otwierana wewnątrz izolatora, osoba obsługująca ją jest narażona na działanie atmosfery panującej w danym miejscu i w danym momencie, która może różnić się od ogólnego odczytu w komorze, jeśli wentylacja nie osiągnęła tam jeszcze stanu równowagi. Kolejnym przykładem jest korzystanie z portu rękawicowego: rękawice są używane bezpośrednio przy powierzchniach i w pobliżu przedramion operatora, więc pozostałości zatrzymane w materiale rękawicy lub na styku rękawicy z rękawem stają się kwestią bezpośredniego kontaktu i wdychania, a nie ogólną kwestią atmosfery w komorze. Otwarcie drzwi ponownie zmienia sytuację, ponieważ może zakłócić warstwy graniczne oparów, które wciąż osiągały równowagę w pobliżu uszczelek lub zawiasów, chwilowo zmieniając lokalne stężenie w sposób, którego pojedynczy czujnik komorowy może nie zarejestrować.
Czynności związane z czyszczeniem i konserwacją dodatkowo poszerzają zakres mapy narażenia. Czynności te mogą wiązać się z bezpośrednim kontaktem z powierzchniami, które nigdy nie zostały skutecznie oczyszczone w ramach cyklu cyrkulacji w fazie gazowej, lub z demontażem elementów, których wewnętrzne powierzchnie w ogóle nie były bezpośrednio narażone na działanie strumienia powietrza służącego do odkażania. Sytuację komplikują odchylenia od cyklu: jeśli cykl zostanie przerwany, będzie trwał zbyt krótko lub przesunięcie ładunku zablokuje dystrybucję pary w części komory, scenariusze narażenia, które miały być objęte zatwierdzonym cyklem, mogą przestać mieć zastosowanie, a w ocenie należy traktować dotkniętą strefę jako niezweryfikowaną, zamiast ekstrapolować wyniki z pozostałej części komory.
W przypadku gdy izolator do badań sterylności jest wykorzystywany do rutynowej, bezobsługowej pracy przy minimalnej interwencji ręcznej, zakres narażenia może być węższy i bardziej przewidywalny. Gdy natomiast jest on wykorzystywany do częstego pobierania próbek, prac wymagających intensywnego użycia rękawic lub zmiennych konfiguracji obciążenia, liczba odrębnych scenariuszy narażenia, które musi objąć ocena, wzrasta, a każdy z nich może wymagać własnego punktu dowodowego zamiast jednego wniosku dotyczącego całego obiektu.
Materiały i powierzchnie, które mogą wiązać nadtlenek wodoru
Opary nadtlenku wodoru nie oddziałują w jednakowy sposób na wszystkie materiały umieszczone wewnątrz izolatora. Niektóre materiały adsorbują opary na powierzchni i łatwo je uwalniają, gdy stężenie w otaczającej atmosferze spada w trakcie wentylacji. Inne wchłaniają opary w głąb materiału lub do szwów, warstw laminatu i struktur porowatych, a następnie powoli je desorbują, nadal emitując mierzalne pozostałości długo po tym, jak otaczające powietrze zostało przewietrzone do stanu, który w innym przypadku uznano by za dopuszczalny.
To rozróżnienie ma bezpośrednie znaczenie dla oceny ryzyka, ponieważ oznacza, że krzywa wentylacji samej komory nie jest taka sama jak krzywa wentylacji wszystkich elementów umieszczonych w jej wnętrzu. Element ładunku charakteryzujący się wysoką adsorpcją powierzchniową i szybką desorpcją może wykazywać wartości bardzo zbliżone do odczytów na poziomie komory. Próbka, która wchłania substancję do swojej masy lub posiada wewnętrzne wnęki, warstwy opakowania lub połączenia, w których mogą gromadzić się opary, może nadal uwalniać nadtlenek wodoru do lokalnej atmosfery długo po tym, jak ogólny odczyt czujnika w pobliżu ścianki komory ustabilizował się. Nie są tu również wyłączone z tego zagadnienia wewnętrzne powierzchnie samego izolatora: uszczelki, materiał rękawic oraz wszelkie elastyczne lub teksturowane wykończenia powierzchni mogą zachowywać się inaczej niż gładki, nieporowaty panel wewnętrzny.
W praktyce oznacza to, że nie można zakładać, iż ogólny punkt końcowy napowietrzania ustalony na poziomie komory odzwierciedla każdą powierzchnię i każdy element ładunku znajdujący się w tej samej komorze. W przypadku gdy ładunek jest jednolity, nieporowaty i dobrze scharakteryzowany w poszczególnych cyklach, w ocenie można w uzasadniony sposób traktować odczyt z komory jako reprezentatywny również dla ładunku. W przypadku gdy ładunek jest zróżnicowany – różne próbki testowe, różne materiały opakowaniowe, różne urządzenia wprowadzane do poszczególnych serii testów – w ocenie należy uwzględnić możliwość, że niektóre konfiguracje ładunku zatrzymują nadtlenek wodoru dłużej niż inne, niezależnie od tego, czy zatwierdzone parametry cyklu były prawidłowo przestrzegane.
W tym momencie specyfikacja materiałowa izolatora oraz wykończenie wnętrz stają się częścią rozmów z dostawcą – nie jako kwestia poboczna, ale jako bezpośredni wkład w ocenę ryzyka: jakie materiały wewnętrzne i wykończenia powierzchni zostały wybrane dla obudowy oraz co ten wybór oznacza pod względem przewidywanej szybkości wentylacji tych powierzchni w stosunku do wprowadzanej obciążenia.
Dowody dotyczące punktu końcowego napowietrzania w odniesieniu do personelu i uwolnienia próbnego
| Decyzja o wydaniu | Dowody mające na celu ustalenie | Granica decyzyjna |
|---|---|---|
| Zwolnienie pracownika | Dane dotyczące zweryfikowanych cykli i napowietrzania, kontrole czujników lub pobierania próbek powiązane z określonym zagadnieniem dotyczącym uwolnienia oraz ocena ryzyka w zakładzie w odniesieniu do obowiązujących wymagań dotyczących bezpieczeństwa pracy | Nie jest obsługiwana żadna uniwersalna wartość graniczna dla H₂O₂ ani ogólny limit w ppm; zakład musi określić kryteria dotyczące swojej obudowy, obciążenia, powierzchni oraz warunków wentylacji |
| Zgłoszenie wyników badań sterylności | Dane dotyczące zweryfikowanych cykli i napowietrzania, kontrole czujników lub próbkowania powiązane z określonym zagadnieniem dotyczącym uwalniania oraz ocena ryzyka w danym miejscu w odniesieniu do obowiązujących wymagań dotyczących produktu i badań | Sam fakt zwolnienia personelu nie oznacza jeszcze, że produkt został dopuszczony do obrotu; muszą być również spełnione odpowiednie kryteria dotyczące badań i produktu |
Po zakończeniu tego samego cyklu podejmowane są dwie różne decyzje dotyczące dopuszczenia do użytku, które nie opierają się automatycznie na tych samych danych. Jedna z nich dotyczy tego, czy personel może otworzyć izolator i wykonywać prace w jego wnętrzu. Druga dotyczy tego, czy stan wnętrza komory jest odpowiedni do przeprowadzenia samego testu sterylności bez wprowadzenia pozostałości nadtlenku wodoru, które mogłyby wpłynąć na wynik testu. Nie są to te same kwestie, a spełnienie jednej z nich nie oznacza spełnienia drugiej.
Zezwolenie na przebywanie personelu zależy od dowodów potwierdzających, że atmosfera, na którą personel będzie narażony w miejscach i momentach określonych w ocenie narażenia, spełnia kryteria określone dla danego obiektu w odniesieniu do obowiązujących wymagań dotyczących bezpieczeństwa pracy. Zezwolenie na przeprowadzenie testu zależy od dowodów potwierdzających, że pozostałości nadtlenku wodoru na powierzchniach i w atmosferze nie będą zakłócać metody badania sterylności ani nie będą miały wpływu na badany produkt, co ocenia się w oparciu o obowiązujące wymagania dotyczące produktu i badania. Odczyt z komory spełniający kryterium bezpieczeństwa pracy nie potwierdza automatycznie, że pozostałości na powierzchni o powolnym napowietrzaniu są na tyle niskie, aby nie wpływać na czułą metodę badawczą, i odwrotnie.
Załącznik 1 do GMP UE W tym ujęciu bioodkażanie w izolatorach postrzegane jest jako zautomatyzowany, zweryfikowany i kontrolowany proces przebiegający w ramach określonych parametrów cyklu, wpisujący się w szerszą strategię kontroli zanieczyszczeń w przetwórstwie aseptycznym. Takie ujęcie pozwala traktować cykl odkażania jako proces kontrolowany o określonych danych wejściowych i wyjściowych, nie określa jednak uniwersalnego stężenia nadtlenku wodoru, czasu przebywania, punktu końcowego napowietrzania ani limitu pozostałości, które miałyby zastosowanie do wszystkich typów izolatorów lub zastosowań. ISO 13408-6 porusza również kwestię systemów izolatorów stosowanych w przetwórstwie aseptycznym – ich biodekontaminacji, walidacji, eksploatacji i kontroli – nie określając jednak wymogów liczbowych dotyczących dopuszczalnych poziomów pozostałości w izolatorach do badań sterylności.
W praktyce oznacza to, że kryteria dopuszczenia muszą być ustalane na poziomie danego obiektu na podstawie oceny ryzyka oraz dostosowane do wymagań dotyczących warunków pracy, produktu i badań, które faktycznie mają zastosowanie do danej komory izolacyjnej i danej metody badawczej. Zespół projektowy powinien opracować własne kryteria dopuszczenia dla każdego przypadku użycia, zamiast przejmować wartości z ogólnych wytycznych dotyczących izolatorów, a także powinien liczyć się z tym, że kryteria dopuszczenia personelu i kryteria dopuszczenia wyników badań będą oceniane oddzielnie, nawet jeśli te same dane z czujników są wykorzystywane w obu przypadkach.
Lokalizacja czujników, pobieranie próbek i postępowanie w przypadku odchyleń
| Sytuacja w zakresie oceny | Nacisk na dowody | Co można wywnioskować na podstawie dowodów |
|---|---|---|
| Pytanie dotyczące określonej wersji | Czujnik położenia lub kontrole wyrywkowe w kontekście pytania, na które musi odpowiedzieć decyzja o dopuszczeniu do obrotu | Czy dla danego pytania spełnione jest kryterium uwolnienia określone dla danego ośrodka; nie jest to punkt końcowy o charakterze uniwersalnym |
| Miejsce, w którym spodziewane jest powolne napowietrzanie | W wyznaczonym miejscu należy umieścić czujnik lub punkt pomiarowy | Czy dana lokalizacja spełnia kryteria uwolnienia określone dla danego obiektu w ramach zatwierdzonego cyklu i warunków napowietrzania |
| Odchylenie cyklu | Określić potencjalną ekspozycję i ocenić odchylenie w odniesieniu do kryteriów reakcji określonych dla danego obiektu oraz obowiązujących wymagań dotyczących warunków pracy, produktów i badań | Decyzja dotycząca konkretnego projektu w sprawie zezwolenia lub reakcji; nie jest to bezwarunkowy wniosek wynikający z ogólnego limitu |
Czujnik lub pomiar próbkowy są tak przydatne, jak pytanie, na które mają odpowiedzieć. Umieszczenie pojedynczego czujnika w dogodnym, centralnym punkcie komory może dać stabilny, uspokajający odczyt, pomijając jednak miejsca, które mają największe znaczenie dla konkretnego pytania dotyczącego uwolnienia. Ocena ryzyka powinna przebiegać w odwrotnym kierunku: należy zacząć od pytania dotyczącego dopuszczenia do eksploatacji – czy personel może otworzyć ten port, czy można kontynuować test – oraz od miejsc, które w wyniku oceny obciążenia i powierzchni zostały zidentyfikowane jako potencjalnie wolniej ulegające napowietrzeniu, a następnie umieścić czujniki lub punkty poboru próbek tam, gdzie mogą one faktycznie dostarczyć informacji potrzebnych do odpowiedzi na to pytanie.
Oznacza to, że miejsca pobierania próbek nie są uniwersalne. Miejsce w pobliżu połączenia z portem rękawicowym, szwu w materiale elastycznym lub przedmiotu ładunku, w którym zidentyfikowano wewnętrzne wnęki, może wymagać osobnej kontroli, niezależnej od ogólnego odczytu atmosfery w komorze, ponieważ ogólny odczyt nie odzwierciedla tego, co dzieje się w tym konkretnym miejscu połączenia. W przypadku gdy ocena wskazała miejsce, w którym spodziewane jest powolne napowietrzanie, umieszczenie tam punktu kontrolnego i potwierdzenie, że spełnia on kryteria określone dla danego obiektu, stanowi podstawę dowodową decyzji o dopuszczeniu – a nie założenie, że jeśli odczyt dla całej komory jest pozytywny, to każda powierzchnia w jej wnętrzu również musi być akceptowalna.
Postępowanie w przypadku odchyleń opiera się na tej samej logice, a nie na odrębnej. Gdy cykl przebiega poza zatwierdzonymi parametrami – czy to z powodu przerwanego przebiegu, niekompletnej dystrybucji, czy też jakiegokolwiek innego odstępstwa od zdefiniowanego cyklu – scenariusze narażenia przypisane do normalnie zakończonego cyklu mogą już nie odzwierciedlać tego, co faktycznie miało miejsce wewnątrz komory. W takiej sytuacji należy ponownie ocenić narażenie konkretnie dla danego stanu, stosując tę samą logikę dotyczącą pytań o uwolnienie, zamiast stosować standardowe kryteria uwolnienia do nietypowego wyniku cyklu. Kryteria reagowania danego zakładu na odchylenie muszą odnosić się do tych samych wymagań dotyczących warunków pracy, produktu i badań, które regulują normalne dopuszczenie do obrotu, stosowanych jednak do zmienionych warunków, a nie zakładanych jako nadal obowiązujące.
W przypadku gdy rozmieszczenie czujników i plan pobierania próbek są opracowywane bezpośrednio na podstawie mapy narażenia oraz pytań dotyczących uwolnienia zdefiniowanych wcześniej w ramach oceny, odchylenia stają się łatwiejsze do zinterpretowania, ponieważ zespół już wie, które lokalizacje i które pytania mają znaczenie. Natomiast gdy rozmieszczenie czujników zostało wybrane raczej ze względu na wygodę niż na jego znaczenie dla określonego pytania dotyczącego uwolnienia, odchylenie zmusza zespół do improwizowania odpowiedzi bez jasnego punktu odniesienia określającego, co oznacza “akceptowalne” w danej lokalizacji.
Decyzje dotyczące kontroli ryzyka w zakresie cyklu, środków ochrony indywidualnej oraz zarządzania zmianami
Wyniki oceny ryzyka powinny przełożyć się na decyzje, na podstawie których zespół projektowy będzie mógł podjąć działania, obejmujące sam cykl, środki ochrony indywidualnej oraz sposób kontrolowania zmian w przyszłości. Każdy z tych elementów opiera się na tej samej logice, ustalonej wcześniej w trakcie oceny: scenariuszach narażenia, obciążeniu i zachowaniu powierzchni oraz kryteriach uwolnienia określonych dla danego miejsca.
W odniesieniu do cyklu decyzja dotyczy tego, czy walidowane parametry – w tym faza napowietrzania – pozostają dostosowane do faktycznie stosowanych konfiguracji ładunku. Jeśli konfiguracje ładunku ulegną zmianie – na przykład w wyniku wprowadzenia do komory nowych materiałów opakowaniowych, innych rodzajów próbek lub dodatkowego wyposażenia – w ramach oceny należy ponownie sprawdzić, czy faza napowietrzania istniejącego, walidowanego cyklu nadal zapewnia akceptowalne warunki dla nowego ładunku, zamiast zakładać, że pierwotna walidacja nadal obowiązuje bez zmian.
W przypadku środków ochrony indywidualnej decyzja zależy od tego, które scenariusze narażenia zostały w ocenie zidentyfikowane jako wiążące się z ryzykiem resztkowym po osiągnięciu określonego punktu końcowego napowietrzania. Jeżeli ocena i dowody ją potwierdzające wskazują, że dany scenariusz narażenia – korzystanie z otworu na rękawicę, pobieranie próbek lub bezpośredni kontakt z powierzchnią podczas konserwacji – może wiązać się z obecnością resztkowego nadtlenku wodoru powyżej kryterium zawodowego określonego dla danego obiektu, dobór i stosowanie środków ochrony indywidualnej muszą odzwierciedlać konkretnie ten scenariusz, a nie opierać się na jednolitym założeniu dotyczącym wszystkich interakcji z komorą.
W przypadku zarządzania zmianami kluczowe znaczenie ma pytanie, które zmiany powinny skutkować ponowną oceną istniejącej oceny ryzyka, a nie być po cichu włączane do bieżącej eksploatacji. Zmiana w zatwierdzonym cyklu pracy, nowy materiał ładunku, modyfikacja wykończenia powierzchni wewnętrznych lub zmiana sposobu interakcji personelu z izolatorem to przykłady warunków, które mogą wpłynąć na scenariusze narażenia lub zachowanie wentylacji w sposób, którego pierwotna ocena nie przewidywała. W przypadku wprowadzenia takiej zmiany bez ponownej analizy oceny dowody potwierdzające obowiązujące kryteria uwolnienia mogą już nie odzwierciedlać rzeczywistego sposobu użytkowania komory.
Te same zmienne dotyczące materiałów i powierzchni – a także sposób, w jaki wykończenie wnętrza i konfiguracja danej komory wpływają na proces wentylacji przy różnych obciążeniach – zostały również omówione z perspektywy komory przelotowej w ramach rozważań dotyczących Wartości graniczne napowietrzania w komorze przepływowej VHP, zgodność z pozostałościami materiału oraz kryteria dopuszczenia, który działa w oparciu o podobną logikę kryteriów zwolnienia, stosowaną w przypadku powiązanego urządzenia opartego na technologii VHP. W przypadku izolator do badań na bezpłodność A konkretnie te same czynniki – scenariusze narażenia, obciążenie i zachowanie powierzchni oraz logika kryteriów uwalniania – stanowią informacje, które zespół projektowy powinien uwzględnić podczas rozmów z firmą Qualia Bio dotyczących konfiguracji lub wyceny, ponieważ materiały wykończenia wnętrza komory, rozmieszczenie portów i rękawic oraz przewidywany profil obciążenia mają wpływ na to, który cykl i konfiguracja monitorowania będą odpowiednie dla danego zastosowania.
Często zadawane pytania
Q: Czy jeden punkt końcowy wentylacji może umożliwić otwarcie izolatora zarówno w celu zapewnienia dostępu personelu, jak i przeprowadzenia testów sterylności?
A: Nie automatycznie. Należy określić odrębne kryteria dopuszczenia personelu oraz kryteria dopuszczenia wyników badań sterylności, a następnie powiązać każdą decyzję z walidowanym cyklem, odpowiednim czujnikiem lub wynikami pobranych próbek, oceną ryzyka w danym zakładzie oraz obowiązującymi wymaganiami dotyczącymi bezpieczeństwa pracy, produktu i badań. Dowody uzasadniające dopuszczenie personelu nie stanowią same w sobie podstawy do dopuszczenia wyników badań.
Q: Co należy ustalić przed wyborem czujnika lub miejsc pomiaru?
A: Należy zacząć od dokładnego określenia źródła uwolnienia oraz możliwych scenariuszy narażenia, w tym odzyskiwania próbek, korzystania z portu rękawicowego, otwierania drzwi, czyszczenia, konserwacji oraz odchyleń od cyklu pracy. Następnie należy przyporządkować punkty kontrolne do obudowy, rzeczywistego ładunku, narażonych powierzchni oraz miejsc, w których przewiduje się powolną wentylację, tak aby każdy pomiar stanowił podstawę dla podjętej decyzji.
Q: W jaki sposób należy oceniać materiały i powierzchnie pod kątem zawartości nadtlenku wodoru?
A: Należy ocenić materiały i odsłonięte powierzchnie faktycznie występujące w zatwierdzonym cyklu i w danych warunkach napowietrzania. Należy ustalić, gdzie retencja mogłaby mieć wpływ na kwestię uwalniania substancji, i zebrać dowody w tych miejscach, zamiast opierać się na ogólnym rankingu materiałów lub punkcie końcowym.
Q: Czy ogólny limit stężenia nadtlenku wodoru wyrażony w ppm jest wystarczający do dopuszczenia produktu do obrotu?
A: Nie ma jednej uniwersalnej wartości granicznej, która miałaby zastosowanie do wszystkich projektów izolatorów służących do badań sterylności. Kryteria dopuszczenia należy ustalić na podstawie oceny ryzyka w danym obiekcie oraz obowiązujących wymagań dotyczących bezpieczeństwa pracy, produktu i badań, przy czym należy jasno określić obudowę, ładunek, powierzchnie, zatwierdzony cykl oraz warunki wentylacji.
Q: Co powinno się stać, gdy cykl odbiega od zatwierdzonych warunków?
A: Należy zastosować określoną dla danego obiektu procedurę postępowania w przypadku odchylenia, zamiast traktować rutynowe dowody na uwolnienie jako automatycznie wystarczające. Należy sporządzić mapę potencjalnego narażenia, sprawdzić dotknięte lokalizacje oraz kwestie związane z uwolnieniem, a także ocenić wynik pod kątem obowiązujących kryteriów dotyczących warunków pracy, produktu i badań przed podjęciem decyzji o uwolnieniu personelu lub zakończeniu badań.
