Isolatore asettico vs isolatore per test di sterilità: definizione dell’ambito di applicazione

Un isolatore progettato per il riempimento asettico e uno progettato per i test di sterilità possono avere la stessa geometria dell’involucro, le stesse porte per i guanti e persino lo stesso generatore di VHP, ma rispondere a esigenze diverse. Uno protegge il prodotto dall’operatore e dall’ambiente circostante. L’altro protegge il risultato del test dai falsi positivi introdotti dall’ambiente, dall’operatore o dal campione stesso. Prima di specificare quale dei due scegliere, l’acquirente deve decidere a quale esigenza l’apparecchiatura debba effettivamente rispondere, poiché la risposta determina il significato di “idoneo” per il progetto.

Confini di processo che distinguono la produzione dai test di sterilità del controllo qualità

La produzione asettica e i test di sterilità del controllo qualità sono processi diversi con condizioni di partenza diverse, anche quando la cabina davanti all’operatore sembra identica. Nella produzione, l’isolatore si trova all’interno di una linea di produzione: il prodotto entra già in fase di lavorazione, i componenti arrivano attraverso percorsi di trasferimento definiti e il compito dell’isolatore è quello di mantenere un ambiente controllato attorno a una fase produttiva attiva. Nei test di sterilità, l’isolatore si trova all’interno di un laboratorio di controllo qualità: il campione ha già lasciato la linea di produzione e il compito dell’isolatore è quello di creare un ambiente sufficientemente pulito affinché qualsiasi contaminazione rilevata durante il test possa essere attribuita al campione stesso, non all’ambiente di prova.

È proprio questa differenza nelle condizioni iniziali a consentire allo stesso hardware di servire due confini di processo distinti. Il confine di un isolatore di produzione viene tracciato attorno a una fase produttiva che deve rimanere incontaminata durante la generazione del prodotto. Il confine di un isolatore per test di sterilità viene tracciato attorno a un metodo di prova che deve rimanere sufficientemente pulito affinché un risultato negativo abbia significato e un risultato positivo sia difendibile. Il punto in cui viene tracciato il confine di processo determina cosa rientra nell’ambito di applicazione per il controllo della contaminazione, per la progettazione degli interventi e per le prove di qualificazione che l’acquirente dovrà infine produrre.

Questo è importante perché una specifica redatta per un determinato ambito non è automaticamente trasferibile a un altro. Un isolatore di produzione qualificato per una linea di riempimento è stato qualificato in base ai materiali, agli interventi e ai volumi di produzione di quella linea. Trasferire la stessa logica di qualificazione a un’applicazione di test di sterilità senza riesaminare i limiti di processo comporta il rischio di qualificare l’apparecchiatura senza qualificarne l’uso. Al contrario, un isolatore convalidato per i test di sterilità è stato convalidato in base al flusso del campione e al modello di intervento del metodo di prova, non in base alla produttività di produzione o a un processo asettico di Grado A.

L'esercizio pratico di definizione dei confini è lo stesso in entrambi i casi: identificare cosa entra nella camera, cosa gli accade all'interno e cosa ne esce, quindi chiedersi se i controlli relativi a tale sequenza corrispondano al processo che l'isolatore è destinato a servire. Sono i materiali trattati, le manipolazioni eseguite e la decisione di rilascio associata all'output a distinguere effettivamente un'applicazione di produzione da un'applicazione di controllo qualità, non la somiglianza fisica delle camere.

Obiettivi relativi ai prodotti, agli operatori e alla tutela dell'ambiente

Una volta chiarito il confine del processo, il passo successivo consiste nel determinare quale obiettivo di protezione sia determinante per l’apparecchiatura. La produzione asettica è un obiettivo di protezione del prodotto: l’isolatore serve a impedire che il prodotto venga contaminato dall’operatore, dall’ambiente o dai materiali che vi transitano. In tale contesto, ogni aspetto relativo alla progettazione della camera, al flusso d’aria e alle modalità di trasferimento è organizzato con l’obiettivo di tenere lontani i contaminanti da un prodotto aperto o esposto.

I test di sterilità condividono lo stesso meccanismo fisico di esclusione, ma l’obiettivo di protezione è più ristretto e specifico. L’isolatore non protegge un lotto di prodotto destinato a un paziente, bensì tutela l’integrità del risultato del test. Il controllo della contaminazione rimane importante, ma ciò che viene tutelato è la validità della determinazione della sterilità, non il prodotto commerciale in sé. Si tratta di una distinzione sottile ma significativa: un isolatore per test di sterilità non deve gestire la stessa entità di esposizione del prodotto richiesta da una linea di riempimento, ma deve escludere la contaminazione ambientale e quella introdotta dall’operatore con un rigore tale da garantire che un risultato positivo nel test possa essere considerato attendibile come vero positivo.

Nessuno di questi è un obiettivo di protezione dell’operatore o dell’ambiente. Laddove un progetto comporti anche un requisito di contenimento — poiché il materiale sottoposto a test o prodotto è pericoloso per l’operatore o per l’ambiente — si tratta di un obiettivo distinto che si aggiunge, senza sostituirlo, alla funzione di test asettico o di sterilità. La capacità di un isolatore di impedire l’ingresso di contaminazioni non ne determina la capacità di impedire la fuoriuscita di una sostanza pericolosa, e un involucro classificato per il contenimento non garantisce automaticamente il controllo microbiologico richiesto da un’applicazione di test asettici o di sterilità. Questi aspetti vengono valutati in base a logiche di accettazione e prove diverse.

La conseguenza pratica per un acquirente è che affermare “abbiamo bisogno di un isolatore” non costituisce una definizione completa dell’ambito di applicazione. Un progetto richiede una dichiarazione che indichi quale obiettivo di protezione sia prevalente — la protezione del prodotto durante la produzione, l’integrità dei risultati dei test di sterilità e, separatamente, se sia richiesta anche la protezione dell’operatore o dell’ambiente — poiché ciascun obiettivo determina priorità di progettazione diverse, punti di monitoraggio diversi e prove di qualificazione diverse.

Differenze nei flussi di lavoro relativi alla manipolazione, al trasferimento e alla gestione dei rifiuti

L'obiettivo di protezione definisce lo scopo; il flusso di lavoro è il contesto in cui tale scopo si traduce in una specifica concreta. Le applicazioni relative alla produzione e ai test di sterilità divergono nettamente una volta definita la sequenza effettiva delle operazioni, ed è proprio questa divergenza che un URS deve cogliere con precisione.

La manipolazione a cielo aperto costituisce uno degli assi di differenziazione. Un isolatore di produzione può essere progettato intorno a un processo continuo o semicontinuo con uno schema definito di interventi legati al funzionamento della linea: arresti, regolazioni, rifornimento dei componenti. Un isolatore per test di sterilità è costruito attorno a un metodo di prova discreto, in cui le manipolazioni consistono nell’introduzione del campione, nella filtrazione a membrana o nell’inoculazione diretta e nella preparazione dell’incubazione. La frequenza e la natura di questi interventi differiscono, così come differisce la finestra di esposizione durante la quale potrebbe verificarsi una contaminazione. Laddove gli interventi sono frequenti e legati alla produzione in corso, la progettazione dei sistemi di trasferimento e delle porte per guanti deve essere in grado di sopportare un uso prolungato; laddove gli interventi sono sporadici ma altamente sensibili a qualsiasi evento di contaminazione, l’attenzione si sposta sulla pulizia di ogni singola manipolazione piuttosto che sulla produttività.

La metodologia di trasferimento segue la stessa logica. Ciò che entra in un isolatore di produzione sono in genere componenti di produzione e prodotto sfuso; ciò che entra in un isolatore per i test di sterilità è in genere un numero limitato di campioni singoli, insieme a terreni di coltura e materiali di consumo. Il percorso di trasferimento deve essere dimensionato e controllato in base a ciò che effettivamente lo attraversa, e un sistema di trasferimento progettato per un flusso di materiale non è necessariamente adatto all’altro senza una riconfigurazione.

Anche la gestione dei rifiuti presenta delle differenze. I flussi di rifiuti di produzione sono legati al processo produttivo stesso, mentre i rifiuti derivanti dai test di sterilità comprendono campioni utilizzati, terreni di coltura esausti e residui di filtrazione che possono comportare requisiti di gestione specifici, distinti dal percorso dei rifiuti di produzione. Il modo in cui i rifiuti escono dai confini del processo deve essere definito in base all’uso previsto, senza basarsi su presupposti derivanti da un’applicazione apparentemente simile.

La responsabilità del rilascio chiude il cerchio sulle differenze nei flussi di lavoro. Nella produzione, la responsabilità del rilascio ricade sulla funzione qualità che approva un lotto. Nei test di sterilità, la responsabilità del rilascio ricade su chi è responsabile della validità del risultato del test — una decisione diversa, basata su prove diverse, anche quando la stessa organizzazione ricopre entrambi i ruoli. Mappare questi cinque input in relazione all’uso previsto, anziché presumere un’equivalenza tra i contesti di produzione e di test, è ciò che consente all’acquirente di redigere una specifica del flusso di lavoro che corrisponda al processo effettivo, anziché una descrizione generica dell’isolatore. Questa mappatura costituisce anche l’informazione su cui si basa la revisione del progetto di QUALIA quando si configura un isolatore in base a un uso dichiarato di produzione o di test di sterilità, poiché le specifiche relative al trasferimento, all’intervento e alla gestione dei rifiuti derivano direttamente dal modo in cui l’acquirente definisce questi input.

Decontaminazione biologica e prove di monitoraggio per ciascun utilizzo

Le prove che un acquirente può addurre dipendono anche dall’uso specificato, e mescolare fonti relative a usi diversi crea lacune che emergono solo in fase di qualificazione o ispezione.

ISO 13408-6:2021 tratta i sistemi di isolatori per la lavorazione asettica dei prodotti sanitari, coprendo le specifiche, la selezione, la qualificazione, la biodecontaminazione, la convalida, il funzionamento e il controllo per tale applicazione. Si tratta di un riferimento fondamentale per gli isolatori destinati alla produzione. Per le applicazioni relative alle prove di sterilità, la stessa norma offre solo principi di applicabilità limitati: non definisce i requisiti degli isolatori per le prove di sterilità come specifica completa e non sostituisce i requisiti GMP o quelli delle farmacopee che regolano effettivamente una prova di sterilità. Un acquirente che faccia riferimento alla norma ISO 13408-6 per giustificare la progettazione di un isolatore per prove di sterilità deve chiarire quali parti di tale norma si applicano in linea di principio e quali invece non sono attinenti a tale applicazione.

Allegato 1 delle GMP dell'UE (2022) descrive gli isolatori come una tecnologia di barriera a supporto dei processi asettici di Grado A nell’ambito della strategia complessiva di controllo della contaminazione di uno stabilimento. Si tratta di linee guida relative al contesto produttivo, redatte per ambienti di produzione sterile. Esse non stabiliscono la conformità a un metodo di prova di sterilità, né garantiscono la protezione dal contenimento sul posto di lavoro — un aspetto completamente diverso, rilevante solo laddove il contenimento rientri anch’esso nell’ambito del progetto.

Capitolo generale 71 dell’USP, trattata nella sua pagina dedicata all’armonizzazione, identifica l’ampio ambito di applicazione dei test di sterilità e della filtrazione a membrana come una famiglia di metodi. È direttamente rilevante per l’aspetto relativo ai test di sterilità di questo confronto, ma la pagina dedicata all’armonizzazione è di per sé a livello di metadati: un acquirente deve verificare l’effettivo passaggio della farmacopea applicabile prima di considerare definitivo qualsiasi requisito metodologico specifico, anziché dedurre la piena conformità del metodo dall’esistenza del capitolo stesso.

Il quadro che emerge da queste tre fonti è coerente: ciascuna di esse si esprime con autorevolezza su un solo aspetto della distinzione tra produzione e collaudo e offre un sostegno limitato o nullo all’altro. Una specifica che riprenda il linguaggio relativo alla biodecontaminazione o al monitoraggio da uno standard relativo agli isolatori di produzione per giustificare la qualificazione di un isolatore per il controllo di sterilità — o viceversa — sta combinando prove che superano un confine che le fonti stesse non attraversano. Il ciclo di biodecontaminazione con VHP è di per sé un meccanismo comune a entrambe le applicazioni, ma la configurazione del ciclo e le prove utilizzate per giustificarlo devono comunque essere adeguate all’uso specifico, motivo per cui configurazione del ciclo per garantire la sterilità e la sicurezza dei materiali viene considerata una questione tecnica a sé stante, distinta dalla qualificazione degli isolatori in generale.

Dichiarazione di ambito che gli acquirenti possono integrare nell’URS

Una dichiarazione di ambito che risolva questo confronto per un progetto specifico deve indicare, in termini chiari, a quale processo sia destinato l’isolatore, quale obiettivo di protezione lo regoli e quale insieme di prove si applichi a tale obiettivo. Per un’applicazione di produzione, la dichiarazione dovrebbe identificare la fase produttiva supportata dall’isolatore, confermare che la protezione del prodotto è l’obiettivo dominante e fare riferimento al percorso di qualificazione della lavorazione asettica — comprensivo di biodecontaminazione, convalida e controllo operativo — come base probatoria applicabile. Per un’applicazione relativa ai test di sterilità, la dichiarazione dovrebbe identificare il metodo di prova supportato dall’isolatore, confermare che l’obiettivo dominante sia la protezione dell’integrità dei risultati dei test e fare riferimento ai requisiti di prova di sterilità previsti dalle farmacopee, insieme a qualsiasi principio limitato di progettazione dell’isolatore applicabile derivante dagli standard di lavorazione asettica.

Laddove un progetto preveda anche un requisito di contenimento poiché il materiale trattato è pericoloso, tale obiettivo deve essere indicato in una riga a sé stante nella dichiarazione di ambito, separatamente dall’obiettivo relativo all’asepsi o alla verifica della sterilità, anziché essere incluso in quest’ultimo. Un isolatore configurato per un determinato obiettivo non è automaticamente idoneo per un altro; l’idoneità di ciascuno deve essere confermata in base ai propri criteri durante la revisione del progetto.

La descrizione dell’ambito di applicazione dovrebbe inoltre indicare, anziché dare per scontati, gli input del flusso di lavoro già identificati: quali materiali vengono gestiti, quali operazioni vengono eseguite, con quale frequenza sono previsti gli interventi, in che modo i rifiuti escono dal perimetro e chi è responsabile del rilascio. Questi sono gli input di cui un fornitore ha bisogno per configurare in modo appropriato i sistemi di trasferimento, la disposizione delle porte a guanto e i cicli di biodecontaminazione, e sono gli input La gamma di isolatori asettici e isolatori per test di sterilità di QUALIA viene definito in fase di preventivazione e revisione del progetto, anziché essere dato per scontato sulla base di una richiesta generica relativa agli isolatori.

Laddove la documentazione di progetto già disponibile supporti una chiara definizione del processo e dell’obiettivo, l’acquirente può passare direttamente al confronto tra le apparecchiature. Laddove ciò non avvenga — ad esempio, se il modello di intervento o il percorso dei rifiuti non siano ancora stati definiti — tale lacuna rappresenta esattamente l’informazione che il team di progetto deve ancora chiarire prima di poter redigere con sicurezza le specifiche dell’isolatore, poiché modificare tali dati comporta una modifica della progettazione del trasferimento, dei punti di monitoraggio e della documentazione di qualificazione che l’apparecchiatura dovrà infine supportare.

Domande frequenti

Q: È possibile che le specifiche di un unico isolatore coprano sia la produzione asettica che i test di sterilità previsti dal controllo qualità?
A: In teoria sì, ma solo dopo che i due utilizzi previsti saranno stati definiti come ambiti di processo distinti. Il fatto che i componenti dell’involucro siano simili non implica che gli stessi requisiti relativi alla pressione della camera, al trasferimento, alla pulizia, al monitoraggio e alla qualificazione siano validi per entrambi i flussi di lavoro.

Q: Quali decisioni occorre prendere prima di scegliere la pressione della camera o le funzioni di trasferimento?
A: Definire innanzitutto i confini del processo previsto e gli obiettivi relativi al prodotto, all’operatore e alla tutela dell’ambiente. Successivamente, sulla base dei materiali trattati, delle operazioni a cielo aperto, delle modalità di intervento e del percorso dei rifiuti, determinare quali requisiti di pressione e trasferimento devono essere soddisfatti.

Q: Le prove relative al processo di lavorazione asettica di Grado A dimostrano anche la conformità ai test di sterilità previsti dal controllo qualità?
A: No. La norma ISO 13408-6 e l’Allegato 1 delle GMP dell’UE forniscono un supporto per definire le decisioni relative al processo asettico, ma di per sé non garantiscono la conformità ai metodi di prova di sterilità; è necessario verificare i requisiti della farmacopea applicabili al processo di prova previsto.

Q: Cosa dovrebbe preparare un team di progetto prima di confrontare le offerte dei fornitori?
A: Preparare una descrizione separata del flusso di lavoro per ciascun uso previsto, che identifichi i materiali trattati, le operazioni a cielo aperto, la frequenza degli interventi, il percorso dei rifiuti e la responsabilità del rilascio. Aggiungere gli obiettivi di protezione e le prove che ogni uso deve fornire, in modo che le proposte possano essere confrontate sulla base degli stessi criteri.

Q: Un isolatore scelto per proteggere il prodotto garantisce automaticamente anche la protezione dell'operatore?
A: No. La protezione del prodotto, dell’operatore e dell’ambiente sono obiettivi distinti e l’Allegato 1 delle GMP dell’UE non prevede misure di contenimento per la protezione degli operatori. Indicare esplicitamente l’obiettivo relativo alla protezione dell’operatore e specificare quali prove specifiche del progetto saranno utilizzate per valutarlo.