Изолятор, предназначенный для асептического розлива, и изолятор, предназначенный для проверки стерильности, могут иметь одинаковую геометрию корпуса, одинаковые перчаточные порты и даже один и тот же генератор VHP, но при этом решать разные задачи. Один защищает продукт от оператора и окружающей среды помещения. Другой защищает результат тестирования от ложноположительных результатов, вызванных влиянием помещения, оператора или самого образца. Прежде чем выбрать тот или иной вариант, заказчик должен определить, на какой именно вопрос на самом деле отвечает данное оборудование, поскольку от ответа на этот вопрос зависит, что именно подразумевается под термином “подходящий” для данного проекта.
Границы процессов, отличающие производство от контрольных испытаний на стерильность
Асептическое производство и контроль стерильности в рамках системы контроля качества — это разные процессы с разными исходными условиями, даже если камера перед оператором выглядит одинаково. В производстве изолятор находится в составе производственной линии: продукт поступает в него уже в процессе изготовления, компоненты доставляются по заранее определённым маршрутам, а задача изолятора заключается в поддержании контролируемой среды вокруг активного этапа производства. При тестировании на стерильность изолятор находится в лаборатории контроля качества: образец уже покинул производство, и задача изолятора состоит в том, чтобы создать среду, достаточно чистую для того, чтобы любое загрязнение, обнаруженное в ходе теста, можно было отнести к самому образцу, а не к тестовой среде.
Именно благодаря этому различию в исходных условиях одно и то же оборудование может обслуживать две разные технологические зоны. Граница производственного изолятора устанавливается вокруг этапа производства, который должен оставаться незагрязненным во время получения продукции. Граница изолятора для проверки стерильности устанавливается вокруг метода испытания, который должен оставаться достаточно чистым, чтобы отрицательный результат имел значение, а положительный результат был обоснованным. Место установки границы технологического процесса определяет, что считается “входящим в сферу действия” мер по контролю загрязнения, при проектировании мер вмешательства и при подготовке доказательств квалификации, которые в конечном итоге должен представить заказчик.
Это важно, поскольку спецификация, разработанная для одних границ, не может автоматически применяться к другим. Производственный изолятор, прошедший квалификацию для линии розлива, был квалифицирован с учетом материалов, технологических операций и объемов продукции данной линии. Перенос той же логики квалификации на применение в рамках испытаний на стерильность без повторной проверки границ технологического процесса создает риск квалификации самого устройства без квалификации конкретного применения. И наоборот, изолятор, валидированный для испытаний на стерильность, был валидирован с учетом схемы прохождения проб и схемы технологических операций, предусмотренных методом испытаний, а не с учетом производственной пропускной способности или асептического процесса класса A.
Практическая процедура определения границ в обоих случаях одинакова: необходимо установить, что поступает в камеру, что с этим происходит внутри и что из нее выходит, а затем проверить, соответствуют ли меры контроля, применяемые к этой последовательности операций, процессу, для которого предназначена изолирующая камера. Именно обрабатываемые материалы, выполняемые операции и решение о выпуске продукции, связанное с конечным результатом, фактически отличают производственное применение от применения в сфере контроля качества, а не физическое сходство камер.
Цели в области продукции, эксплуатации и охраны окружающей среды
Как только границы процесса определены, следующим шагом является определение того, какая цель защиты определяет требования к оборудованию. Асептическое производство представляет собой цель защиты продукта: изолятор предназначен для предотвращения загрязнения продукта со стороны оператора, помещения или проходящих через него материалов. В этом контексте все аспекты конструкции камеры, воздушных потоков и методов передачи организованы таким образом, чтобы не допустить попадания загрязняющих веществ на открытый или незащищенный продукт.
Тестирование на стерильность основано на том же физическом механизме изоляции, однако цель защиты в данном случае более узкая и конкретная. Изолятор не защищает партию продукта, предназначенную для пациента; он обеспечивает целостность результата теста. Контроль загрязнения по-прежнему важен, но защищается именно достоверность результата определения стерильности, а не сам коммерческий продукт. Это тонкое, но важное различие: изолятор для испытания на стерильность не должен обеспечивать такой же уровень защиты продукта, как линия розлива, но он должен достаточно строго предотвращать загрязнение, поступающее из окружающей среды и от оператора, чтобы положительный результат испытания можно было считать достоверным.
Ни одна из этих задач не является целью защиты оператора или окружающей среды. Если проект также предусматривает требование локализации — поскольку испытуемый или производимый материал представляет опасность для оператора или окружающей среды — это отдельная задача, накладывающаяся на функцию асептического или стерильного тестирования, а не заменяющая её. Способность изолятора предотвращать попадание загрязнений не означает его способность удерживать опасные вещества от утечки, а корпус с рейтингом локализации не обеспечивает автоматически микробиологический контроль, требуемый для асептических испытаний или проверки стерильности. Эти аспекты оцениваются на основе различных критериев приемлемости и различных доказательств.
Практическое следствие для покупателя заключается в том, что формулировка “нам нужен изолятор” не является полным описанием объема работ. Для проекта необходимо определить, какая цель защиты является приоритетной — защита продукции на этапе производства, обеспечение достоверности результатов испытаний на стерильность, а также отдельно указать, требуется ли защита оператора или окружающей среды, — поскольку каждая из этих целей определяет разные приоритеты при проектировании, разные точки мониторинга и разные доказательства квалификации.
Различия в рабочих процессах по манипулированию, перемещению и обращению с отходами
| Входные данные рабочего процесса | Вопрос, касающийся сферы применения асептического производства | Вопрос, касающийся сферы применения контроля качества при проверке стерильности | Граница, установленная ответом |
|---|---|---|---|
| Обрабатываемые материалы | Какие материалы обрабатываются в рамках производственного процесса? | Какие материалы проходят обработку в рамках процесса проверки стерильности? | Какие аспекты должны охватывать требования к изолятору, а также к его перемещению и очистке |
| Открытые манипуляции | На каких этапах производства требуется открытое вмешательство внутри корпуса? | На каких этапах проверки стерильности проводятся открытые манипуляции внутри камеры? | В случаях, когда действуют требования к защите продукции, давлению в камере и мониторингу |
| Частота вмешательств | Как часто в рамках запланированного производственного процесса требуется вмешательство? | Как часто в рамках запланированного рабочего процесса тестирования требуется вмешательство? | Модель вмешательства, на которую должен быть направлен подход, основанный на передаче, мониторинге и аттестации |
| Маршрут вывоза отходов | Как отходы покидают границы производственного процесса? | Как отходы покидают зону проведения теста на стерильность? | Маршрут транспортировки отходов, который должен быть указан в требованиях к очистке и транспортировке |
| Освобождение от ответственности | Кто несет ответственность за выдачу разрешений на использование продукции в производстве? | Кто несет ответственность за выдачу оборудования для проведения проверок стерильности? | Какие виды предполагаемого использования и какие данные учитываются при принятии решения о выпуске |
Цель защиты определяет задачу; рабочий процесс — это то, где эта задача воплощается в конкретные технические требования. Процессы производства и проверки стерильности резко расходятся, как только прорабатывается фактическая последовательность действий, и именно это расхождение должно быть точно отражено в URS.
Открытые манипуляции являются одним из основных факторов различия. Производственный изолятор может быть спроектирован с учетом непрерывного или полунепрерывного процесса с четко определенной схемой вмешательств, связанных с работой линии — остановками, настройками, пополнением запасов компонентов. Изолятор для проверки стерильности построен с учетом дискретной методики испытаний, в которой манипуляции заключаются во введении проб, мембранной фильтрации или прямом инокулировании, а также в подготовке к инкубации. Частота и характер этих вмешательств различаются, как и период воздействия, в течение которого возможно попадание загрязнений. В случаях, когда вмешательства носят частый характер и связаны с текущим производством, конструкция переходных каналов и перчаточных портов должна выдерживать длительное использование; в случаях, когда вмешательства происходят редко, но являются крайне чувствительными к любому случаю загрязнения, акцент смещается на чистоту каждого отдельного манипулятивного действия, а не на пропускную способность.
Методика перемещения материалов следует той же логике. В изолятор для производства, как правило, поступают производственные компоненты и продукт в наливном виде; в изолятор для проверки стерильности — ограниченное количество отдельных проб, а также испытательные среды и расходные материалы. Размеры и управление трактом перемещения должны соответствовать тому, что по нему фактически перемещается, и система перемещения, рассчитанная на один поток материалов, не всегда подходит для другого без перенастройки.
Подходы к обращению с отходами также различаются. Потоки производственных отходов связаны с самим производственным процессом, тогда как отходы, образующиеся при проверке стерильности, включают использованные пробы, отработанные питательные среды и остатки фильтрации, к которым могут предъявляться собственные требования по обращению, отличающиеся от порядка обращения с производственными отходами. Порядок вывода отходов за пределы технологического процесса должен определяться с учетом конкретного назначения, а не предполагаться на основании схожего по внешнему виду применения.
Ответственность за выпуск продукции устраняет различия в рабочих процессах. В производстве ответственность за выпуск лежит на подразделении по качеству, которое утверждает партию продукции. При проверке стерильности ответственность за выпуск лежит на том, кто несет ответственность за достоверность результатов испытаний — это другое решение, основанное на других доказательствах, даже если обе эти роли выполняет одна и та же организация. Сопоставление этих пяти входных данных с предполагаемым использованием, а не предположение об эквивалентности контекстов производства и тестирования, позволяет заказчику составить спецификацию рабочего процесса, соответствующую фактическому процессу, а не общее описание изолятора. На этом сопоставлении также основана экспертиза проекта QUALIA при настройке изолятора в соответствии с заявленным использованием для производства или тестирования на стерильность, поскольку спецификации по перемещению, вмешательству и обращению с отходами напрямую вытекают из того, как заказчик определяет эти входные данные.
Данные о биологической дезактивации и мониторинге для каждого случая использования
| Источник доказательств | Использование в асептическом производстве | Использование в контроле качества при проверке стерильности | Граница принятия решения |
|---|---|---|---|
| ISO 13408-6:2021 | Обеспечивает разработку технических требований, выбор, аттестацию, биологическую деконтаминацию, валидацию, эксплуатацию и контроль изоляторов для асептической обработки | Содержит только принципы ограниченной применимости | В нем не указаны требования к изоляторам для проведения испытаний на стерильность и он не заменяет применимые требования GMP или фармакопеи |
| Приложение 1 к GMP ЕС (2022 г.) | Поддерживает использование изоляторов в качестве барьерной технологии для асептической обработки класса A в рамках стратегии контроля загрязнения на предприятии | Не подтверждает соответствие методу проверки стерильности | Не обеспечивает защиту от профессионального заражения |
| Общая глава 71 USP «Испытания на стерильность» | Не содержит указанных обоснований для технических требований к асептическим изоляторам | Определяет общий объем испытаний на стерильность и контекст мембранной фильтрации | Прежде чем формулировать требования к методу или выводы о соответствии, необходимо ознакомиться с соответствующим разделом фармакопеи |
Доказательства, на которые может сослаться покупатель, также зависят от того, какое именно назначение указывается, а смешивание источников для разных видов использования приводит к появлению пробелов, которые выявляются лишь на этапе квалификации или проверки.
ISO 13408-6:2021 Данный стандарт посвящён системам изоляторов для асептической обработки медицинских изделий и охватывает вопросы технических характеристик, выбора, квалификации, биологической деконтаминации, валидации, эксплуатации и контроля в данном применении. Он представляет собой важный справочный документ для изоляторов, используемых в производственных целях. Что касается применения для проверок стерильности, тот же стандарт предлагает лишь ограниченные принципы применимости — он не устанавливает требования к изоляторам для проверки стерильности в виде полной спецификации и не заменяет требования GMP или фармакопеи, которые фактически регулируют проверку стерильности. Покупатель, ссылающийся на ISO 13408-6 для обоснования конструкции изолятора для проверок стерильности, должен четко понимать, какие части данного стандарта применимы в соответствии с общими принципами, а какие просто не относятся к данной области применения.
Приложение 1 к GMP ЕС (2022 г.) описывает изоляторы как барьерную технологию, обеспечивающую асептическую обработку класса A в рамках общей стратегии контроля загрязнения на объекте. Данное руководство предназначено для производственной среды и разработано с учетом условий стерильного производства. Оно не устанавливает требования к методам проверки стерильности и не определяет меры защиты персонала от заражения — это совершенно иной вопрос, актуальный только в тех случаях, когда обеспечение локализации рисков также входит в объем проекта.
Общая глава 71 USP, рассматриваемый на странице, посвященной гармонизации, определяет широкую сферу применения испытаний на стерильность и мембранной фильтрации как семейство методов. Он имеет непосредственное отношение к части данного сравнения, касающейся испытаний на стерильность, однако сама страница гармонизации представляет собой информацию на уровне метаданных: покупателю необходимо проверить фактический применимый раздел фармакопеи, прежде чем считать какое-либо конкретное требование к методу окончательно установленным, а не делать вывод о полном соответствии методу лишь на основании наличия соответствующей главы.
Общая картина, наблюдаемая в этих трёх источниках, остается неизменной: каждый из них авторитетно освещает одну из сторон разграничения между производством и испытаниями и предоставляет лишь ограниченную поддержку другой стороне или не предоставляет её вовсе. Спецификация, в которой терминология биодэконтаминации или мониторинга заимствована из стандарта на изоляторы для производства с целью обоснования квалификации изолятора для проверки стерильности — или наоборот — представляет собой объединение доказательств, выходящее за пределы, которые сами источники не пересекают. Сам по себе цикл биодэконтаминации VHP является механизмом, общим для обоих применений, но конфигурация цикла и доказательства, используемые для его обоснования, по-прежнему должны соответствовать конкретному применению, что также является причиной того, что конфигурация цикла для обеспечения стерильности и безопасности материалов рассматривается как отдельный технический вопрос, не связанный с общей квалификацией изоляторов.
Описание объема работ, которое заказчики могут использовать при составлении технического задания (URS)
В описании объема работ, определяющем результаты данного сравнения для конкретного проекта, необходимо простым и понятным языком указать, какому процессу служит изолятор, какая цель защиты определяет его использование и какой набор доказательств применяется к этой цели. В случае применения в производстве в описании следует указать этап производства, который поддерживает изолятор, подтвердить, что руководящей целью является защита продукта, и сослаться на схему квалификации асептической обработки — включая биодеконтаминацию, валидацию и операционный контроль — в качестве применимого набора доказательств. В случае применения для тестирования на стерильность в описании должны быть указаны методы тестирования, которые поддерживает изолятор, должно быть подтверждено, что руководящей целью является защита целостности результатов тестирования, а также должна быть приведена ссылка на требования фармакопеи к тестированию на стерильность наряду с теми ограниченными принципами проектирования изолятора, которые применимы из стандартов асептической обработки.
Если проект также предусматривает требование по локализации в связи с тем, что обрабатываемый материал является опасным, эта задача должна быть указана отдельной строкой в описании объема работ, отдельно от задачи по асептике или проверке стерильности, а не включена в неё. Изолятор, сконфигурированный для одной задачи, не является по умолчанию пригодным для другой; пригодность каждого из них должна подтверждаться отдельно в ходе рассмотрения проекта.
В описании сферы применения также следует четко указать, а не просто исходить из предположений, уже определённые входные данные рабочего процесса: какие материалы обрабатываются, какие манипуляции производятся, с какой частотой ожидаются вмешательства, как отходы выводятся за пределы зоны и кто несёт ответственность за их выпуск. Именно эти данные необходимы поставщику для правильной настройки систем передачи, расположения перчаточных портов и циклов биологической деконтаминации, и именно они являются входными данными Ассортимент асептических изоляторов и изоляторов для проверки стерильности компании QUALIA учитывается при составлении коммерческого предложения и рассмотрении проекта, а не принимается за данность на основании типового запроса на поставку изоляторов.
Если уже имеющиеся данные по проекту позволяют четко сформулировать технологический процесс и цель, заказчик может сразу приступить к сравнению оборудования. Если же это не так — например, если схема вмешательства или маршрут отходов еще не определены — этот пробел как раз и представляет собой ту информацию, которую проектной группе еще предстоит уточнить, прежде чем можно будет с уверенностью составить техническое задание на изолятор, поскольку изменение этих исходных данных влечет за собой изменение конструкции системы переноса, точек мониторинга и данных квалификации, которые в конечном итоге должно будет подтвердить оборудование.
Часто задаваемые вопросы
Q: Может ли одна спецификация изолятора охватывать как асептическое производство, так и контрольные испытания на стерильность?
A: В принципе, да, но только после того, как эти два предполагаемых вида использования будут определены как отдельные технологические области. Наличие схожих компонентов корпуса не означает, что к обоим технологическим процессам применимы одинаковые требования к давлению в камере, перекачке, очистке, мониторингу и аттестации.
Q: Какие решения следует принять до выбора параметров давления в камере или функций передачи?
A: Сначала определите предполагаемые границы технологического процесса, а также цели, касающиеся продукции, безопасности персонала и охраны окружающей среды. Затем, исходя из перечня обрабатываемых материалов, открытых операций, схемы вмешательства и маршрута отходов, определите, какие требования к давлению и транспортировке необходимо учесть.
Q: Являются ли данные об асептической обработке класса А также подтверждением соответствия требованиям контроля качества в отношении проверки стерильности?
A: Нет. Стандарт ISO 13408-6 и Приложение 1 к GMP ЕС обеспечивают основу для принятия обоснованных решений в области асептической обработки, однако сами по себе они не гарантируют соответствие методам проверки стерильности; необходимо проверить применимые требования фармакопеи в отношении предполагаемого метода испытания.
Q: Что должна подготовить проектная группа перед сравнением предложений поставщиков?
A: Подготовьте отдельное описание рабочего процесса для каждого предполагаемого вида использования, в котором будут указаны обрабатываемые материалы, открытые манипуляции, частота вмешательств, маршрут утилизации отходов и ответственность за выпуск. Добавьте цели защиты и доказательства, которые должны быть представлены для каждого вида использования, чтобы предложения можно было сравнивать в рамках одних и тех же критериев.
Q: Обеспечивает ли изолятор, выбранный для защиты изделия, автоматическую защиту оператора?
A: Нет. Защита продукта, оператора и окружающей среды представляют собой отдельные цели, а Приложение 1 к GMP ЕС не предусматривает мер по защите персонала от утечки. Необходимо четко сформулировать цель защиты оператора и указать, какие конкретные для данного проекта данные будут использоваться для её оценки.
