Izolator przeznaczony do napełniania aseptycznego oraz izolator przeznaczony do badań sterylności mogą mieć tę samą geometrię obudowy, te same otwory na rękawice, a nawet ten sam generator VHP, a mimo to służyć do rozwiązywania różnych problemów. Jeden chroni produkt przed operatorem i otoczeniem pomieszczenia. Drugi chroni wynik badania przed fałszywie dodatnimi wynikami spowodowanymi przez otoczenie pomieszczenia, operatora lub samą próbkę. Przed dokonaniem wyboru nabywca musi zdecydować, na jakie pytanie urządzenie faktycznie ma odpowiadać, ponieważ odpowiedź ta zmienia znaczenie pojęcia “odpowiedni” w kontekście danego projektu.
Granice procesowe odróżniające produkcję od badań sterylności w ramach kontroli jakości
Produkcja aseptyczna i badania sterylności w ramach kontroli jakości to różne procesy o odmiennych warunkach początkowych, nawet jeśli obudowa przed operatorem wygląda identycznie. W produkcji izolator znajduje się w obrębie linii produkcyjnej: produkt trafia do niego już w trakcie procesu, komponenty są dostarczane określonymi ścieżkami transferowymi, a zadaniem izolatora jest utrzymanie kontrolowanego środowiska wokół aktywnego etapu produkcji. W przypadku badań sterylności izolator znajduje się w laboratorium kontroli jakości: próbka opuściła już linię produkcyjną, a zadaniem izolatora jest stworzenie środowiska na tyle czystego, aby wszelkie zanieczyszczenia wykryte podczas badania można było przypisać samej próbce, a nie środowisku badawczemu.
To właśnie ta różnica w warunkach początkowych sprawia, że ten sam sprzęt może służyć do wyznaczania dwóch odrębnych granic procesowych. Granica izolatora produkcyjnego wyznacza się wokół etapu produkcji, który musi pozostać wolny od zanieczyszczeń podczas wytwarzania produktu. Granica izolatora do badań sterylności wyznacza się wokół metody badawczej, która musi pozostać na tyle czysta, aby wynik negatywny miał znaczenie, a wynik pozytywny był uzasadniony. Miejsce wyznaczenia granicy procesu zmienia to, co uznaje się za “obszar objęty kontrolą” w zakresie kontroli zanieczyszczeń, projektowania interwencji oraz dowodów kwalifikacyjnych, które nabywca ostatecznie musi przedstawić.
Ma to znaczenie, ponieważ specyfikacja opracowana dla jednego zakresu nie ma automatycznie zastosowania w innym. Izolator produkcyjny zakwalifikowany do linii rozlewniczej został zakwalifikowany pod kątem materiałów, interwencji i wielkości produkcji tej linii. Przeniesienie tej samej logiki kwalifikacji do zastosowania w testach sterylności bez ponownego zbadania granic procesu wiąże się z ryzykiem zakwalifikowania urządzenia bez zakwalifikowania jego zastosowania. I odwrotnie, izolator walidowany do testów sterylności został walidowany pod kątem przepływu próbki i schematu interwencji określonego w metodzie badawczej, a nie pod kątem wydajności produkcyjnej czy procesu aseptycznego klasy A.
Praktyczne ćwiczenie polegające na wyznaczeniu granic przebiega w obu przypadkach tak samo: należy określić, co trafia do komory, co się z tym dzieje w środku i co z niej wychodzi, a następnie zadać sobie pytanie, czy środki kontroli dotyczące tej sekwencji są dostosowane do procesu, któremu ma służyć izolator. To właśnie przetwarzane materiały, wykonywane czynności oraz decyzja o dopuszczeniu produktu do obrotu na etapie końcowym faktycznie odróżniają zastosowanie produkcyjne od zastosowania w zakresie kontroli jakości, a nie fizyczne podobieństwo komór.
Cele dotyczące produktów, operatorów i ochrony środowiska
Gdy granice procesu są już jasno określone, kolejnym krokiem jest ustalenie, który cel ochronny ma nadrzędne znaczenie dla danego sprzętu. Produkcja aseptyczna stanowi cel związany z ochroną produktu: izolator ma za zadanie zapobiegać zanieczyszczeniu produktu przez operatora, otoczenie pomieszczenia lub przepływające materiały. Wszystkie aspekty związane z konstrukcją komory, przepływem powietrza i metodami transferu w tym kontekście są ukierunkowane na zapobieganie przedostawaniu się zanieczyszczeń do produktu otwartego lub odsłoniętego.
Badania sterylności opierają się na tym samym fizycznym mechanizmie izolacji, jednak cel ochrony jest węższy i bardziej konkretny. Izolator nie chroni partii produktu przeznaczonej dla pacjenta; chroni on integralność wyniku badania. Kontrola zanieczyszczeń nadal ma znaczenie, ale tym, co się chroni, jest ważność ustalenia sterylności, a nie sam produkt komercyjny. Jest to subtelna, ale istotna różnica: izolator do badań sterylności nie musi radzić sobie z taką samą skalą narażenia produktu jak linia rozlewnicza, ale musi wystarczająco rygorystycznie zapobiegać zanieczyszczeniom pochodzącym ze środowiska i wprowadzanym przez operatora, aby pozytywny wynik badania można było uznać za prawdziwie pozytywny.
Żadna z tych kwestii nie stanowi celu związanego z ochroną operatora ani środowiska. W przypadku gdy projekt wiąże się również z wymogiem zabezpieczenia — ponieważ badany lub wytwarzany materiał stanowi zagrożenie dla operatora lub środowiska — jest to odrębny cel, który nakłada się na funkcję badania aseptyki lub sterylności, a nie zastępuje ją. Zdolność izolatora do zapobiegania przedostawaniu się zanieczyszczeń nie oznacza, że jest on w stanie zapobiec ucieczce substancji niebezpiecznej, a obudowa o określonym stopniu izolacji nie zapewnia automatycznie kontroli mikrobiologicznej wymaganej w zastosowaniach związanych z badaniami aseptycznymi lub sterylności. Są one oceniane w oparciu o różne kryteria akceptacji i różne dowody.
W praktyce oznacza to dla nabywcy, że stwierdzenie “potrzebujemy izolatora” nie stanowi pełnego opisu zakresu projektu. W projekcie należy określić, który cel ochronny ma charakter nadrzędny — ochronę produktu w procesie produkcji, integralność wyników badań w przypadku testów sterylności oraz, oddzielnie, czy wymagana jest również ochrona operatora lub środowiska — ponieważ każdy z tych celów determinuje inne priorytety projektowe, inne punkty monitorowania oraz inne dowody kwalifikacyjne.
Różnice w przebiegu procesów związanych z manipulacją, transportem i postępowaniem z odpadami
| Dane wejściowe procesu | Pytanie dotyczące zakresu produkcji aseptycznej | Pytanie dotyczące zakresu badań sterylności w ramach kontroli jakości | Granica ustalona na podstawie odpowiedzi |
|---|---|---|---|
| Przetwarzane materiały | Jakie materiały są wykorzystywane w ramach procesu produkcyjnego? | Jakie materiały są objęte zakresem procesu badania sterylności? | Co musi obejmować izolator oraz związane z nim wymagania dotyczące przenoszenia i czyszczenia |
| Manipulacje otwarte | Które etapy produkcji wiążą się z otwartą obsługą wewnątrz obudowy? | Które etapy badania sterylności wymagają manipulacji na wolnym powietrzu wewnątrz komory? | W przypadkach, w których obowiązują wymogi dotyczące ochrony produktu, ciśnienia w komorze oraz monitorowania |
| Częstotliwość interwencji | Jak często planowany przebieg procesu produkcyjnego wymaga interwencji? | Jak często w ramach planowanego przebiegu badania konieczne jest podjęcie działań interwencyjnych? | Model interwencji, który musi uwzględniać podejście oparte na przekazywaniu, monitorowaniu i kwalifikacji |
| Trasa wywozu odpadów | W jaki sposób odpady opuszczają obszar procesu produkcyjnego? | W jaki sposób odpady opuszczają obszar procesu kontroli sterylności? | Trasa transportu odpadów, którą należy uwzględnić w wymaganiach dotyczących czyszczenia i transportu |
| Zrzeczenie się odpowiedzialności | Kto ponosi odpowiedzialność za wydanie produktu do celów produkcyjnych? | Kto ponosi odpowiedzialność za dopuszczenie do użytku w ramach badań sterylności? | Jakie przeznaczenie i jakie dowody obejmuje decyzja o dopuszczeniu do obrotu |
Cel ochrony wyznacza kierunek działania; to właśnie w ramach procedury roboczej cel ten przekształca się w konkretną specyfikację. Zastosowania w zakresie produkcji i badań sterylności znacznie się od siebie różnią po ustaleniu rzeczywistej sekwencji czynności, a właśnie tę rozbieżność musi precyzyjnie odzwierciedlać dokument URS.
Jednym z głównych czynników różnicujących jest charakter operacji wykonywanych na otwartym polu. Izolator produkcyjny może być zaprojektowany z myślą o procesie ciągłym lub półciągłym, z określonym schematem interwencji powiązanych z pracą linii produkcyjnej — zatrzymaniami, regulacjami, uzupełnianiem komponentów. Izolator do badań sterylności opiera się na dyskretnej metodzie badawczej, w ramach której operacje obejmują wprowadzanie próbek, filtrację membranową lub bezpośrednie zaszczepianie oraz przygotowanie do inkubacji. Częstotliwość i charakter tych czynności różnią się, podobnie jak okres narażenia, w którym może dojść do zanieczyszczenia. Tam, gdzie czynności są częste i powiązane z bieżącą produkcją, konstrukcja przejść i portów rękawicowych musi wytrzymywać długotrwałe użytkowanie; tam, gdzie czynności są rzadkie, ale wysoce wrażliwe na jakiekolwiek zdarzenie związane z zanieczyszczeniem, nacisk kładzie się raczej na czystość każdej pojedynczej czynności niż na przepustowość.
Ta sama logika dotyczy metodologii transferu. Do izolatora produkcyjnego trafiają zazwyczaj komponenty produkcyjne i produkt luzem; do izolatora do badań sterylności trafia zazwyczaj ograniczona liczba pojedynczych próbek wraz z podłożami testowymi i materiałami eksploatacyjnymi. Ścieżka transferu musi być dostosowana i kontrolowana pod kątem tego, co faktycznie przez nią przepływa, a system transferowy zaprojektowany dla jednego przepływu materiałów niekoniecznie nadaje się do drugiego bez konieczności rekonfiguracji.
Również sposób postępowania z odpadami różni się w zależności od przypadku. Strumienie odpadów produkcyjnych są związane z samym procesem produkcji, natomiast odpady powstające podczas badań sterylności obejmują zużyte próbki, zużyte pożywki oraz pozostałości po filtracji, które mogą podlegać odrębnym wymogom dotyczącym postępowania, różniącym się od procedur stosowanych w przypadku odpadów produkcyjnych. Sposób, w jaki odpady opuszczają granice procesu, należy określić w oparciu o przeznaczenie produktu, a nie zakładać na podstawie podobnie wyglądającego zastosowania.
Odpowiedzialność za dopuszczenie do obrotu zamyka kwestię różnic w przebiegu procesów. W produkcji odpowiedzialność za dopuszczenie do obrotu spoczywa na dziale jakości, który zatwierdza partię. W przypadku badań sterylności odpowiedzialność za dopuszczenie do obrotu spoczywa na osobie odpowiedzialnej za ważność wyniku badania — jest to inna decyzja, oparta na innych dowodach, nawet jeśli ta sama organizacja pełni obie role. Dopasowanie tych pięciu elementów wejściowych do zamierzonego zastosowania, zamiast zakładania równoważności między kontekstem produkcji a kontekstem badań, pozwala nabywcy sporządzić specyfikację przebiegu pracy, która odpowiada rzeczywistemu procesowi, a nie ogólnemu opisowi izolatora. To właśnie na tych danych opiera się przegląd projektu przeprowadzany przez QUALIA podczas konfiguracji izolatora pod kątem określonego zastosowania w produkcji lub badaniach sterylności, ponieważ specyfikacja dotycząca transferu, interwencji i postępowania z odpadami wynika bezpośrednio z tego, jak nabywca definiuje te elementy wejściowe.
Odkażanie biologiczne i monitorowanie dowodów po każdym użyciu
| Źródło dowodów | Zastosowanie w produkcji aseptycznej | Zastosowanie w badaniach sterylności w ramach kontroli jakości | Granica decyzyjna |
|---|---|---|---|
| ISO 13408-6:2021 | Obejmuje specyfikację, dobór, kwalifikację, dekontaminację biologiczną, walidację, eksploatację oraz kontrolę izolatorów w procesach aseptycznych | Zawiera wyłącznie zasady o ograniczonym zakresie zastosowania | Nie określa wymagań dotyczących izolatorów do badań sterylności i nie zastępuje obowiązujących wymagań GMP ani wymagań zawartych w kompendiach farmaceutycznych |
| Załącznik 1 do unijnych wytycznych GMP (2022) | Wspiera stosowanie izolatorów jako technologii barierowej w procesach aseptycznych klasy A w ramach strategii kontroli zanieczyszczeń w zakładzie | Nie potwierdza zgodności z metodą badania sterylności | Nie zapewnia ochrony przed rozprzestrzenianiem się substancji w miejscu pracy |
| Rozdział ogólny 71 USP – Badania sterylności | Nie podaje przytoczonej podstawy dla specyfikacji izolatora aseptycznego | Określa szeroki zakres badań sterylności oraz kontekst filtracji membranowej | Przed określeniem wymagań dotyczących metody lub wniosków dotyczących zgodności należy zapoznać się z odpowiednim fragmentem farmakopei |
Dowody, na które może powołać się nabywca, zależą również od tego, jakie przeznaczenie jest określane, a mieszanie źródeł dotyczących różnych przeznaczeń powoduje luki, które ujawniają się dopiero na etapie weryfikacji lub kontroli.
ISO 13408-6:2021 dotyczy systemów izolatorów przeznaczonych do aseptycznej obróbki wyrobów medycznych, obejmując specyfikację, dobór, kwalifikację, biodekontaminację, walidację, eksploatację oraz kontrolę w tym zakresie. Stanowi ona istotne źródło informacji dla izolatorów wykorzystywanych w produkcji. W przypadku zastosowań związanych z badaniem sterylności ta sama norma oferuje jedynie ograniczone zasady stosowania — nie określa ona wymagań dotyczących izolatorów do badań sterylności w formie kompletnej specyfikacji i nie zastępuje wymagań GMP ani wymagań farmakopealnych, które faktycznie regulują przeprowadzanie badań sterylności. Nabywca powołujący się na normę ISO 13408-6 w celu uzasadnienia projektu izolatora do badań sterylności musi jasno określić, które części tej normy mają zastosowanie zgodnie z ogólnymi zasadami, a które po prostu nie dotyczą tego zastosowania.
Załącznik 1 do unijnych wytycznych GMP (2022) opisuje izolatory jako technologię barierową wspierającą procesy aseptyczne klasy A w ramach ogólnej strategii kontroli zanieczyszczeń w zakładzie. Są to wytyczne dotyczące kontekstu produkcyjnego, opracowane z myślą o środowiskach produkcji sterylnej. Nie określają one zgodności z metodą badania sterylności ani nie zapewniają ochrony przed rozprzestrzenianiem się zanieczyszczeń w miejscu pracy — jest to zupełnie inna kwestia, istotna jedynie w przypadkach, gdy ograniczenie rozprzestrzeniania się zanieczyszczeń stanowi również część zakresu projektu.
Rozdział ogólny 71 USP, omówiona na stronie poświęconej harmonizacji, określa szeroki zakres badań sterylności oraz filtracji membranowej jako rodzinę metod. Ma to bezpośrednie znaczenie dla części niniejszego porównania dotyczącej badań sterylności, jednak sama strona poświęcona harmonizacji ma charakter metadanych: nabywca musi zweryfikować konkretny, mający zastosowanie fragment kompendium, zanim uzna jakiekolwiek konkretne wymagania metodologiczne za ustalone, zamiast wyciągać wnioski o pełnej zgodności z metodą na podstawie samego istnienia danego rozdziału.
W tych trzech źródłach widać spójną tendencję: każde z nich w sposób autorytatywny odnosi się do jednej ze stron podziału na produkcję i testowanie, a drugą stronę popiera jedynie w ograniczonym stopniu lub wcale. Specyfikacja, która zapożycza terminologię dotyczącą biodekontaminacji lub monitorowania z normy dotyczącej izolatorów produkcyjnych w celu uzasadnienia kwalifikacji izolatora do badań sterylności — lub odwrotnie — łączy dowody z obszarów, których same źródła nie łączą. Sam cykl biodekontaminacji VHP jest mechanizmem wspólnym dla obu zastosowań, ale konfiguracja cyklu i dowody użyte do jego uzasadnienia nadal muszą być dostosowane do konkretnego zastosowania, co jest również powodem, dla którego konfiguracja cyklu pod kątem sterylności i bezpieczeństwa materiałów jest traktowane jako odrębna kwestia techniczna, niezależna od ogólnych kryteriów kwalifikacji izolatorów.
Opis zakresu, który zamawiający mogą uwzględnić w URS
Opis zakresu, który rozstrzyga to porównanie w odniesieniu do konkretnego projektu, musi jasno określać, któremu procesowi służy izolator, jaki cel ochronny ma na niego wpływ oraz jaki zestaw dowodów ma zastosowanie do tego celu. W przypadku zastosowań produkcyjnych opis ten powinien określać etap produkcji, który izolator wspiera, potwierdzać, że nadrzędnym celem jest ochrona produktu, oraz wskazywać ścieżkę kwalifikacji przetwarzania aseptycznego — w tym biodekontaminację, walidację i kontrolę operacyjną — jako odpowiednią bazę dowodową. W przypadku zastosowania do badań sterylności opis ten powinien określać metodę badawczą, którą wspiera izolator, potwierdzać, że nadrzędnym celem jest ochrona integralności wyników badań, oraz odnosić się do wymagań dotyczących badań sterylności zawartych w farmakopei, a także do wszelkich ograniczonych zasad projektowania izolatorów wynikających z norm dotyczących przetwarzania aseptycznego.
W przypadku gdy projekt wiąże się również z wymogiem izolacji ze względu na niebezpieczny charakter przetwarzanego materiału, cel ten należy ująć w osobnym wierszu w opisie zakresu, odrębnie od celu związanego z aseptyką lub badaniem sterylności, a nie włączać go do tego ostatniego. Izolator skonfigurowany pod kątem jednego celu nie jest z założenia odpowiedni do realizacji innego celu; w każdym przypadku należy to potwierdzić na podstawie indywidualnych kryteriów podczas przeglądu projektu.
W opisie zakresu należy również wyraźnie określić – a nie tylko zakładać – już zidentyfikowane dane wejściowe dotyczące przebiegu procesu: jakie materiały są przetwarzane, jakie czynności są wykonywane, jak często przewiduje się interwencje, w jaki sposób odpady opuszczają obszar procesu oraz kto ponosi odpowiedzialność za ich wydanie. Są to dane wejściowe, których dostawca potrzebuje do odpowiedniego skonfigurowania systemów transferu, rozmieszczenia portów rękawicowych oraz cykli dekontaminacji biologicznej, i to właśnie one stanowią dane wejściowe Oferta firmy QUALIA w zakresie izolatorów aseptycznych i izolatorów do badań sterylności jest ustalana podczas sporządzania oferty i analizy projektu, a nie przyjmowana na podstawie ogólnego zlecenia dotyczącego izolatora.
Jeżeli dostępne już dane dotyczące projektu pozwalają na jasne określenie procesu i celu, zamawiający może przejść bezpośrednio do porównania urządzeń. Jeśli tak nie jest — na przykład gdy schemat interwencji lub trasa odprowadzania odpadów nie zostały jeszcze ustalone — ta luka stanowi właśnie te informacje, które zespół projektowy musi jeszcze uzupełnić, zanim będzie można z całą pewnością sporządzić specyfikację izolatora, ponieważ zmiana tych danych wpływa na projekt systemu transferu, punkty monitorowania oraz dokumentację kwalifikacyjną, którą urządzenie będzie ostatecznie musiało potwierdzić.
Często zadawane pytania
Q: Czy jedna specyfikacja izolatora może obejmować zarówno produkcję aseptyczną, jak i badania sterylności w ramach kontroli jakości?
A: Być może, ale tylko wtedy, gdy te dwa zamierzone zastosowania zostaną zdefiniowane jako odrębne zakresy procesowe. Podobne elementy obudowy nie oznaczają, że te same wymagania dotyczące ciśnienia w komorze, transferu, czyszczenia, monitorowania i kwalifikacji mają zastosowanie do obu przebiegów pracy.
Q: Jakie decyzje należy podjąć przed wyborem ciśnienia w komorze lub funkcji transferu?
A: Najpierw należy określić zamierzone granice procesu oraz cele dotyczące produktu, operatora i ochrony środowiska. Następnie, na podstawie materiałów przetwarzanych, operacji wykonywanych na otwartym polu, schematu interwencji oraz ścieżki odprowadzania odpadów, należy ustalić, jakie wymagania dotyczące ciśnienia i transferu należy uwzględnić.
Q: Czy dowody potwierdzające stosowanie aseptycznego procesu przetwarzania klasy A świadczą również o zgodności z wymogami badań sterylności w ramach kontroli jakości?
A: Nie. Norma ISO 13408-6 oraz załącznik 1 do wytycznych UE dotyczących GMP stanowią podstawę do podejmowania określonych decyzji dotyczących przetwarzania aseptycznego, ale same w sobie nie gwarantują zgodności z metodami badań sterylności; należy zweryfikować obowiązujące wymagania farmakopealne dotyczące planowanego procesu badawczego.
Q: Co zespół projektowy powinien przygotować przed porównaniem ofert dostawców?
A: Należy przygotować oddzielny opis procedury dla każdego przewidywanego zastosowania, w którym określone zostaną: przetwarzane materiały, operacje otwarte, częstotliwość interwencji, sposób postępowania z odpadami oraz odpowiedzialność za uwolnienie. Należy dodać cele w zakresie ochrony oraz dowody, które należy przedstawić dla każdego zastosowania, tak aby można było porównać propozycje w oparciu o te same kryteria.
Q: Czy izolator wybrany w celu ochrony produktu automatycznie zapewnia ochronę operatora?
A: Nie. Ochrona produktu, operatora i środowiska to odrębne cele, a załącznik 1 do unijnych wytycznych GMP nie określa wymogów dotyczących ochrony przed rozprzestrzenianiem się substancji w miejscu pracy. Należy wyraźnie sformułować cel dotyczący ochrony operatora oraz określić, jakie dowody specyficzne dla danego projektu zostaną wykorzystane do jego oceny.
