Un izolator conceput pentru umplerea aseptică și un izolator conceput pentru testarea sterilității pot avea aceeași geometrie a incintei, aceleași orificii pentru mănuși și chiar același generator de VHP, dar pot răspunde la întrebări diferite. Unul protejează produsul de operator și de mediul din încăpere. Celălalt protejează rezultatul testului de falsele pozitive introduse de mediul din încăpere, de operator sau de proba însăși. Înainte de a alege unul dintre ele, cumpărătorul trebuie să decidă la ce întrebare răspunde de fapt echipamentul, deoarece răspunsul schimbă semnificația termenului “adecvat” pentru proiect.
Limitele procesului care disting producția de testele de sterilitate efectuate de departamentul de control al calității
Fabricarea aseptică și testarea sterilității în cadrul controlului calității sunt procese diferite, cu condiții inițiale diferite, chiar și atunci când incinta din fața operatorului pare identică. În procesul de fabricație, izolatorul se află în interiorul unei linii de producție: produsul intră deja în curs de fabricație, componentele sosesc pe căi de transfer definite, iar rolul izolatorului este de a menține un mediu controlat în jurul unei etape active de producție. În cazul testării sterilității, izolatorul se află în interiorul unui laborator de control al calității: proba a părăsit deja procesul de fabricație, iar rolul izolatorului este de a crea un mediu suficient de curat încât orice contaminare detectată în cadrul testului să poată fi atribuită probei în sine, nu mediului de testare.
Această diferență în ceea ce privește condițiile inițiale explică faptul că același echipament poate deservi două limite de proces distincte. Limita unui izolator de fabricație este trasată în jurul unei etape de producție care trebuie să rămână necontaminată în timpul generării produsului. Limita unui izolator pentru testarea sterilității este trasată în jurul unei metode de testare care trebuie să rămână suficient de curată încât un rezultat negativ să aibă semnificație, iar un rezultat pozitiv să fie justificabil. Locul în care este trasată limita procesului determină ce se consideră a fi “în cadrul domeniului de aplicare” pentru controlul contaminării, pentru proiectarea intervențiilor și pentru dovezile de calificare pe care cumpărătorul trebuie să le prezinte în cele din urmă.
Acest aspect este important deoarece o specificație elaborată pentru o anumită delimitare a procesului nu se aplică automat și celeilalte. Un izolator de producție calificat pentru o linie de umplere a fost calificat în funcție de materialele, intervențiile și volumele de producție ale acelei linii. Transferarea aceleiași logici de calificare către o aplicație de testare a sterilității fără reexaminarea limitelor procesului riscă să califice echipamentul fără a califica utilizarea acestuia. În schimb, un izolator validat pentru testarea sterilității a fost validat în funcție de fluxul de probă și de modelul de intervenție al unei metode de testare, nu în funcție de randamentul de producție sau de un proces aseptic de gradul A.
Exercițiul practic de stabilire a limitelor este același în ambele cazuri: se identifică ce intră în incintă, ce se întâmplă cu acel element în interior și ce iese, apoi se verifică dacă măsurile de control aplicate acestei secvențe corespund procesului pe care izolatorul este menit să îl deservească. Materialele manipulate, operațiunile efectuate și decizia de eliberare asociată ieșirii sunt elementele care diferențiază efectiv o aplicație de producție de una de control al calității, nu asemănarea fizică a incintelor.
Obiective privind produsele, operatorii și protecția mediului
Odată ce limitele procesului sunt clar stabilite, următoarea decizie constă în a stabili care obiectiv de protecție se aplică echipamentului. Fabricarea aseptică reprezintă un obiectiv de protecție a produsului: izolatorul are rolul de a împiedica contaminarea produsului de către operator, încăpere sau materialele care trec prin acesta. Tot ceea ce ține de proiectarea camerei, fluxul de aer și metodologia de transfer în acest context este organizat în jurul ideii de a ține contaminanții la distanță de un produs deschis sau expus.
Testarea sterilității se bazează pe același mecanism fizic de excludere, dar obiectivul de protecție este mai restrâns și mai specific. Izolatorul nu protejează un lot de produs destinat unui pacient, ci protejează integritatea rezultatului testului. Controlul contaminării rămâne important, dar ceea ce se apără este validitatea determinării sterilității, nu produsul comercial în sine. Aceasta este o distincție subtilă, dar cu consecințe importante: un izolator pentru testarea sterilității nu trebuie să facă față aceleiași scale de expunere a produsului ca o linie de umplere, dar trebuie să excludă contaminarea provenită din mediu și cea introdusă de operator cu o rigurozitate suficientă încât un rezultat pozitiv al testului să poată fi considerat un rezultat pozitiv adevărat.
Niciuna dintre acestea nu reprezintă un obiectiv legat de protecția operatorului sau a mediului. În cazul în care un proiect implică și o cerință de izolare — deoarece materialul testat sau fabricat prezintă un risc pentru operator sau pentru mediu — acesta constituie un obiectiv separat, care se adaugă funcției de testare a asepticului sau a sterilității, fără a o înlocui. Capacitatea unui izolator de a împiedica pătrunderea contaminării nu demonstrează capacitatea sa de a împiedica scurgerea unei substanțe periculoase, iar o incintă clasificată ca având capacitate de izolare nu asigură automat controlul microbiologic necesar unei aplicații de testare a asepticului sau a sterilității. Acestea sunt evaluate pe baza unor criterii de acceptare diferite și a unor dovezi diferite.
Consecința practică pentru un cumpărător este că afirmația “avem nevoie de un izolator” nu constituie o descriere completă a domeniului de aplicare. Un proiect necesită o precizare a obiectivului de protecție care prevalează — protecția produsului în procesul de fabricație, integritatea rezultatelor testelor de sterilitate și, separat, dacă este necesară și protecția operatorului sau a mediului — deoarece fiecare obiectiv determină priorități de proiectare diferite, puncte de monitorizare diferite și dovezi de calificare diferite.
Diferențe în fluxul de lucru privind manipularea, transferul și gestionarea deșeurilor
| Date de intrare în fluxul de lucru | Întrebare privind domeniul de aplicare al producției aseptice | Întrebare privind domeniul de aplicare al testelor de sterilitate din cadrul controlului calității | Limita stabilită de răspuns |
|---|---|---|---|
| Materiale prelucrate | Ce materiale sunt prelucrate în cadrul procesului de fabricație? | Ce materiale sunt incluse în cadrul procesului de testare a sterilității? | Ce trebuie să cuprindă izolatorul, precum și cerințele privind transferul și curățarea acestuia |
| Manipulări deschise | Care etape de fabricație implică manipularea în spațiu deschis în interiorul incintei? | Care dintre etapele testului de sterilitate implică manipularea cu acces liber în interiorul incintei? | În cazul în care se aplică cerințele privind protecția produsului, presiunea din cameră și monitorizarea |
| Frecvența intervențiilor | Cât de des necesită intervenții fluxul de lucru de producție prevăzut? | Cât de des necesită intervenții fluxul de lucru prevăzut pentru testare? | Modelul de intervenție pe care trebuie să îl abordeze abordarea bazată pe transfer, monitorizare și calificare |
| Traseul deșeurilor | Cum părăsesc deșeurile perimetrul procesului de fabricație? | Cum părăsesc deșeurile zona de testare a sterilității? | Traseul de transfer al deșeurilor care trebuie inclus în cerințele privind curățarea și transferul |
| Responsabilitatea privind eliberarea | Cine este responsabil pentru eliberarea produsului în vederea utilizării în procesul de fabricație? | Cine poartă responsabilitatea pentru eliberarea produsului în vederea testării sterilității? | Ce utilizare prevăzută și ce set de dovezi vizează decizia de punere pe piață |
Obiectivul de protecție stabilește ținta; fluxul de lucru este locul în care această țintă se concretizează într-o specificație concretă. Aplicațiile din domeniul producției și al testării sterilității se diferențiază semnificativ odată ce se stabilește secvența efectivă de manipulare, iar această diferență este ceea ce un URS trebuie să surprindă cu precizie.
Manipularea deschisă reprezintă unul dintre aspectele care fac diferența. Un izolator de producție poate fi proiectat în jurul unui proces continuu sau semicontinuu, cu un model definit de intervenții legate de funcționarea liniei de producție — opriri, reglaje, reaprovizionarea cu componente. Un izolator pentru testarea sterilității este construit în jurul unei metode de testare discrete, în care manipulările constau în introducerea probei, filtrarea prin membrană sau inocularea directă și pregătirea pentru incubare. Frecvența și natura acestor intervenții diferă, la fel ca și fereastra de expunere în timpul căreia ar putea apărea contaminarea. În cazul în care intervențiile sunt frecvente și legate de producția în curs, proiectarea porturilor de transfer și a porturilor pentru mănuși trebuie să permită o utilizare susținută; în cazul în care intervențiile sunt rare, dar extrem de sensibile la orice eveniment de contaminare, accentul se mută asupra curățeniei fiecărei manipulări individuale, mai degrabă decât asupra randamentului.
Metodologia de transfer urmează aceeași logică. Ceea ce intră într-un izolator de producție constă, de obicei, în componente de producție și produs în vrac; ceea ce intră într-un izolator pentru testarea sterilității constă, de obicei, într-un număr limitat de probe discrete, alături de medii de testare și consumabile. Traseul de transfer trebuie dimensionat și controlat în funcție de ceea ce trece efectiv prin el, iar un sistem de transfer proiectat pentru un anumit flux de materiale nu se potrivește neapărat celuilalt fără o reconfigurare.
Modul de gestionare a deșeurilor prezintă, de asemenea, diferențe. Fluxurile de deșeuri din procesul de fabricație sunt legate de procesul de producție în sine, în timp ce deșeurile rezultate din testarea sterilității includ probe utilizate, medii de cultură uzate și reziduuri de filtrare care pot avea cerințe proprii de gestionare, distincte de cele ale deșeurilor de producție. Modul în care deșeurile ies din perimetrul procesului trebuie definit în funcție de utilizarea prevăzută, și nu presupus pe baza unei aplicații cu aspect similar.
Responsabilitatea pentru eliberare rezolvă problema diferențelor dintre fluxurile de lucru. În producție, responsabilitatea pentru eliberare revine departamentului de calitate care aprobă un lot. În cazul testării sterilității, responsabilitatea pentru eliberare revine celui care răspunde de validitatea rezultatului testului — o decizie diferită, bazată pe dovezi diferite, chiar și atunci când aceeași organizație deține ambele roluri. Corelarea acestor cinci elemente cu utilizarea prevăzută, în loc de a presupune echivalența între contextele de producție și de testare, este ceea ce permite cumpărătorului să elaboreze o specificație a fluxului de lucru care să corespundă procesului real, în loc de o descriere generică a izolatorului. Această corelare reprezintă, de asemenea, informația pe care se bazează analiza de proiect a QUALIA atunci când configurează un izolator pentru o utilizare specificată de producție sau de testare a sterilității, întrucât specificațiile privind transferul, intervenția și gestionarea deșeurilor decurg direct din modul în care cumpărătorul definește aceste elemente.
Decontaminarea biologică și dovezile de monitorizare pentru fiecare utilizare
| Sursa probelor | Utilizare în procesele de fabricație aseptice | Utilizarea testelor de sterilitate în cadrul controlului calității | Limita de decizie |
|---|---|---|---|
| ISO 13408-6:2021 | Oferă suport pentru specificarea, selectarea, calificarea, biodecontaminarea, validarea, funcționarea și controlul izolatorilor în cadrul proceselor de prelucrare aseptică | Prezintă doar principii cu aplicabilitate limitată | Nu specifică cerințele privind izolatorul pentru testarea sterilității și nu înlocuiește cerințele aplicabile din GMP sau din compendiu |
| Anexa 1 la GMP-ul UE (2022) | Susține utilizarea izolatorilor ca tehnologie de barieră pentru procesarea aseptică de gradul A în cadrul unei strategii de control al contaminării la nivelul unității | Nu demonstrează conformitatea cu metoda de testare a sterilității | Nu asigură protecția împotriva expunerii profesionale |
| Capitolul general 71 din USP: Teste de sterilitate | Nu prezintă temeiul menționat pentru specificațiile izolatorului aseptic | Prezintă domeniul larg de aplicare al testelor de sterilitate și contextul filtrării prin membrană | Verificați pasajul relevant din farmacopee înainte de a preciza cerințele metodei sau concluziile privind conformitatea |
Probele pe care un cumpărător le poate invoca depind, de asemenea, de destinația specificată, iar amestecarea surselor între diferite destinații creează lacune care ies la iveală abia în etapa de calificare sau de inspecție.
ISO 13408-6:2021 abordează sistemele de izolare destinate procesării aseptice a produselor medicale, acoperind specificațiile, selecția, calificarea, biodecontaminarea, validarea, funcționarea și controlul pentru această aplicație. Reprezintă o referință importantă pentru izolatoarele utilizate în procesul de fabricație. Pentru aplicațiile de testare a sterilității, același standard oferă doar principii de aplicabilitate limitate — nu stabilește cerințele pentru izolatoarele de testare a sterilității sub forma unei specificații complete și nu înlocuiește cerințele GMP sau cele din compendiu care reglementează efectiv un test de sterilitate. Un cumpărător care invocă standardul ISO 13408-6 pentru a justifica proiectarea unui izolator pentru testarea sterilității trebuie să precizeze clar care părți ale acestui standard se aplică ca principiu general și care părți pur și simplu nu se referă la acea aplicație.
Anexa 1 la GMP-ul UE (2022) descrie izolatoarele ca o tehnologie de barieră care susține procesarea aseptică de gradul A în cadrul strategiei generale de control al contaminării a unei unități. Acesta este un ghid destinat contextului de producție, elaborat pentru mediile de producție sterile. El nu stabilește conformitatea cu o metodă de testare a sterilității și nu stabilește protecția împotriva contaminării profesionale — o chestiune cu totul diferită, relevantă doar în cazul în care izolarea face parte, de asemenea, din domeniul de aplicare al proiectului.
Capitolul general 71 din USP, abordată prin intermediul paginii sale dedicate armonizării, identifică domeniul larg de aplicare al testării sterilității și al filtrării prin membrană ca o familie de metode. Aceasta are relevanță directă pentru aspectul legat de testarea sterilității din cadrul acestei comparații, însă pagina de armonizare în sine se situează la nivelul metadatelor: un cumpărător trebuie să verifice pasajul aplicabil din compendiu înainte de a considera orice cerință specifică a metodei ca fiind stabilită, în loc să deducă conformitatea deplină cu metoda doar din existența capitolului respectiv.
Tendința observată în cazul acestor trei surse este consecventă: fiecare dintre ele abordează cu autoritate o singură latură a dihotomiei producție/testare și oferă doar un sprijin limitat sau deloc pentru cealaltă. O specificație care împrumută terminologia referitoare la biodecontaminare sau monitorizare dintr-un standard privind izolatoarele de producție pentru a justifica calificarea unui izolator destinat testării sterilității — sau invers — combină dovezi dincolo de o graniță pe care sursele însele nu o depășesc. Ciclul de biodecontaminare cu VHP în sine este un mecanism comun ambelor aplicații, dar configurația ciclului și dovezile utilizate pentru a-l justifica trebuie totuși adaptate la utilizarea specifică, motiv pentru care, de asemenea, configurația ciclului pentru asigurarea sterilității și a siguranței materialelor este tratată ca o problemă tehnică distinctă de calificarea izolatorilor în general.
Declarația privind domeniul de aplicare pe care cumpărătorii o pot prelua în URS
O declarație de scop care clarifică această comparație pentru un proiect specific trebuie să precizeze, în termeni simpli, ce proces deservește izolatorul, ce obiectiv de protecție îl reglementează și ce set de dovezi se aplică acelui obiectiv. Pentru o aplicație de fabricație, declarația ar trebui să identifice etapa de producție pe care o susține izolatorul, să confirme că protecția produsului este obiectivul principal și să facă referire la calea de calificare a procesării aseptice — inclusiv biodecontaminarea, validarea și controlul operațional — ca bază de dovezi aplicabilă. Pentru o aplicație de testare a sterilității, declarația ar trebui să identifice metoda de testare pe care o susține izolatorul, să confirme că protecția integrității rezultatelor testului este obiectivul principal și să facă referire la cerințele din farmacopee privind testarea sterilității, alături de orice principii limitate de proiectare a izolatorului care se aplică din standardele de procesare aseptică.
În cazul în care un proiect implică și o cerință de izolare deoarece materialul manipulat este periculos, acest obiectiv trebuie să aibă o linie separată în declarația de domeniu de aplicare, menționat separat de obiectivul privind aseptica sau testarea sterilității, și nu inclus în acesta. Un izolator configurat pentru un anumit obiectiv nu devine automat adecvat pentru un altul; fiecare trebuie confirmat în mod individual în cadrul revizuirii proiectului.
Declarația privind domeniul de aplicare ar trebui, de asemenea, să precizeze în mod explicit, și nu doar să presupună, datele de intrare ale fluxului de lucru deja identificate: ce materiale sunt manipulate, ce operațiuni de manipulare au loc, cu ce frecvență sunt preconizate intervențiile, cum părăsesc deșeurile perimetrul și cine poartă responsabilitatea pentru eliberare. Acestea sunt datele de intrare de care un furnizor are nevoie pentru a configura în mod adecvat sistemele de transfer, dispunerea porturilor cu mănuși și ciclurile de biodecontaminare, iar acestea sunt datele de intrare Gama de izolatoare aseptice și izolatoare pentru testarea sterilității oferită de QUALIA este configurată în cadrul procesului de ofertare și de analiză a proiectului, și nu se bazează pe o cerere generică privind izolatoarele.
În cazul în care datele disponibile deja privind proiectul susțin o descriere clară a procesului și a obiectivului, cumpărătorul poate trece direct la compararea echipamentelor. În cazul în care nu este așa — de exemplu, atunci când modelul de intervenție sau traseul deșeurilor nu au fost încă stabilite — această lacună reprezintă exact informațiile pe care echipa de proiect trebuie să le clarifice înainte de a putea redacta cu încredere caietul de sarcini al izolatorului, deoarece modificarea acestor date de intrare afectează proiectarea transferului, punctele de monitorizare și dovezile de calificare pe care echipamentul va trebui să le susțină în final.
Întrebări frecvente
Q: Poate o singură specificație a izolatorului să acopere atât procesul de fabricație aseptică, cât și testele de sterilitate din cadrul controlului calității?
A: Este posibil, dar numai după ce cele două utilizări prevăzute sunt definite ca domenii de proces distincte. Faptul că componentele incintei sunt similare nu înseamnă că aceleași cerințe privind presiunea din cameră, transferul, curățarea, monitorizarea și calificarea se aplică ambelor fluxuri de lucru.
Q: Ce decizii trebuie luate înainte de a alege presiunea din cameră sau caracteristicile de transfer?
A: Definiți mai întâi limitele procesului vizat, precum și obiectivele referitoare la produs, operator și protecția mediului. Apoi, pe baza materialelor manipulate, a operațiunilor deschise, a tipului de intervenție și a traseului deșeurilor, stabiliți care sunt cerințele privind presiunea și transferul care trebuie îndeplinite.
Q: Dovezile privind procesarea aseptică de gradul A demonstrează, de asemenea, conformitatea cu testele de sterilitate din cadrul controlului calității?
A: Nu. Standardul ISO 13408-6 și Anexa 1 la GMP-ul UE susțin luarea unor decizii bine definite privind procesarea aseptică, dar nu garantează în sine conformitatea cu metodele de testare a sterilității; verificați cerințele din compendiu aplicabile pentru procesul de testare avut în vedere.
Q: Ce ar trebui să pregătească o echipă de proiect înainte de a compara ofertele furnizorilor?
A: Pregătiți o descriere separată a fluxului de lucru pentru fiecare utilizare prevăzută, care să identifice materialele manipulate, operațiunile deschise, frecvența intervențiilor, traseul deșeurilor și responsabilitatea pentru eliberare. Adăugați obiectivele de protecție și dovezile pe care fiecare utilizare trebuie să le furnizeze, astfel încât propunerile să poată fi comparate pe baza acelorași criterii.
Q: Un izolator ales pentru protecția produsului asigură automat și protecția operatorului?
A: Nu. Protecția produsului, a operatorului și a mediului sunt obiective distincte, iar Anexa 1 la GMP a UE nu prevede măsuri de protecție împotriva dispersiei în mediul de lucru. Precizați în mod explicit obiectivul privind protecția operatorului și identificați ce dovezi specifice proiectului vor fi utilizate pentru evaluarea acestuia.
