Trasferimento di materiale attraverso i confini di biosicurezza e asettici: guida alla pianificazione

Un sito che trasferisce materiale tra un’area di biosicurezza e un’area asettica non può progettare l’interfaccia scegliendo un’unica apparecchiatura e supponendo che copra entrambe le direzioni. La questione fondamentale del progetto è se il percorso di trasferimento controlli il rilascio verso l’esterno, la contaminazione verso l’interno o entrambi contemporaneamente, e tale risposta deve essere stabilita prima che qualcuno scelga una camera di trasferimento, una camera a VHP o una vasca di immersione. Invertire questa sequenza è il motivo per cui un punto di trasferimento finisce per non soddisfare adeguatamente nessuno dei due obiettivi.

Perché una mappa di trasferimento deve conciliare il contenimento e la protezione asettica

Esiste un percorso di trasferimento di biosicurezza per controllare ciò che esce da uno spazio: materiale, aerosol o residui che potrebbero veicolare pericoli verso l’esterno, nella struttura circostante o nell’ambiente. Esiste un percorso di trasferimento asettico per controllare ciò che entra in uno spazio: contaminazione da particolato o microbica che potrebbe compromettere un prodotto o un processo. Non si tratta di due versioni dello stesso problema. Sono controlli opposti, e un punto di trasferimento che gestisce solo una direzione può comunque fallire nell’altra.

Laddove un progetto rientri interamente nell’ambito della biosicurezza, il concetto di trasferimento può ragionevolmente dare priorità al contenimento verso l’esterno, con un controllo proporzionato derivante da una valutazione dei rischi specifica per il sito, in quanto Manuale di biosicurezza dei laboratori dell'OMS lo inquadra, tenendo presente che le norme locali e la valutazione dei rischi specifica della struttura continuano a determinare le misure specifiche e proporzionate che vengono adottate. Laddove un progetto rientri interamente in un contesto di produzione asettica, GMP UE Allegato 1 inquadra la questione in modo diverso: controlli sui trasferimenti, disinfezione convalidata dei trasferimenti o un sistema di trasferimento adeguato volto a proteggere gli ambienti sterili di Grado A/B dalla contaminazione esterna.

Il caso più complesso è quello in cui entrambe le condizioni sono presenti sullo stesso confine — ad esempio, un impianto che gestisce un prodotto intermedio di processo biologicamente pericoloso che deve anche essere mantenuto asettico prima di raggiungere una linea di riempimento. In tal caso, nessuno dei due schemi di riferimento, considerato da solo, risolve la progettazione del trasferimento. Il team di progetto deve concordare in modo deliberato un concetto di pressione e trasferimento, anziché affidarsi automaticamente alla direzione in cui la prima apparecchiatura selezionata risulta in grado di garantire un buon controllo. Una camera di trasferimento ottimizzata per la protezione asettica dall’ingresso non garantisce automaticamente al progetto un contenimento verso l’esterno giustificabile, e un’interfaccia classificata per il contenimento non garantisce automaticamente al progetto un trasferimento asettico convalidato. Confermare quale obiettivo (o entrambi) regoli ogni specifico punto di trasferimento è la prima decisione progettuale, non un dettaglio da risolvere dopo la scelta delle apparecchiature.

Classificare i carichi in base al grado di pericolosità, allo stato di pulizia, all’imballaggio e alla destinazione

Prima di poter abbinare qualsiasi attrezzatura di trasbordo a un carico, è necessario descrivere il carico stesso in termini che determinino effettivamente la scelta dell’attrezzatura. Quattro attributi svolgono gran parte di questo compito e non sono intercambiabili.

La classificazione dei rischi si basa su quali sostanze il materiale potrebbe rilasciare e in quale ambiente, il che determina il livello proporzionato di controllo di biosicurezza necessario per la fase di trasferimento verso l’esterno. Ciò è indipendente dal grado di pulizia che il materiale deve mantenere: un carico pericoloso può richiedere contemporaneamente un elevato livello di pulizia durante il tragitto verso una fase di processo, mentre un carico pulito può non comportare alcun obbligo di contenimento.

Lo stato di pulizia determina quale livello di controllo della contaminazione debba essere mantenuto durante il trasferimento, il che influenza l’aspetto della protezione asettica della decisione: se sia necessaria una fase di disinfezione del trasferimento convalidata o se sia sufficiente un controllo del trasferimento meno rigoroso in vista dell’uso finale del materiale.

Lo stato dell’imballaggio è un vincolo pratico che spesso viene valutato troppo tardi. Un articolo contenuto in un doppio sacchetto o in un contenitore rigido si comporta in modo diverso in un’interfaccia di trasferimento rispetto a uno aperto o avvolto in modo lasco, e il metodo di trattamento adatto a un determinato stato di imballaggio potrebbe essere incompatibile con un altro: un trattamento superficiale sensibile ai liquidi, ad esempio, non è intercambiabile con un metodo adatto a contenitori rigidi sigillati. Lo stato dell’imballaggio dovrebbe essere verificato prima di stabilire un metodo di trattamento, non dopo.

L’origine e la destinazione definiscono il percorso effettivo: dove ha inizio il carico, dove deve arrivare e in quale punto lungo tale percorso diventa necessario documentarne il rilascio. Un carico che si sposta da un’area di processo pericolosa verso un’area a contenimento inferiore risponde a una logica di rilascio diversa rispetto a uno che si sposta da un’area non controllata verso un nucleo asettico. Laddove un singolo carico attraversi entrambi i tipi di confine in sequenza, la sua classificazione deve essere rivalutata ad ogni confine, anziché essere riportata automaticamente da quello precedente.

Documentare tutti e quattro gli attributi per ogni articolo in entrata, campione, flusso di rifiuti e parte restituibile fornisce al progetto una base per la scelta del percorso e delle attrezzature che non dipende dall’ipotesi su quale fattore sia più rilevante per un determinato carico.

Percorsi separati di ingresso, uscita del campione, scarico e ritorno

Considerare il “trasferimento di materiali” come un’unica funzione generica all’interno di una struttura tende a creare un punto di trasferimento sovraccarico di flussi incompatibili. L’ingresso dei materiali, l’uscita dei campioni, l’uscita dei rifiuti dall’area e il rientro dei componenti restituibili sono quattro tipi diversi di percorsi, e ciascuno di essi presenta una combinazione diversa delle caratteristiche relative a rischio, pulizia e imballaggio già descritte.

Il materiale in entrata che viene introdotto in uno spazio di biosicurezza o asettico richiede in genere un controllo verso l’interno: impedire l’ingresso di contaminazioni o organismi indesiderati oppure, nel caso del contenimento, impedire che l’oggetto in entrata stesso comprometta l’ambiente controllato in cui entra. Esempio di uscita inverte tale priorità: l’attenzione si concentra su ciò che esce dallo spazio controllato e sul fatto che possa ancora presentare un rischio da neutralizzare prima che raggiunga un’area non controllata, un banco di laboratorio o uno strumento analitico in un’altra zona della struttura. I flussi di rifiuti presentano solitamente la classificazione di rischio più elevata tra tutti i percorsi e la minore tolleranza all’improvvisazione, poiché sono in genere il percorso più suscettibile di trasportare contaminazione o residui pericolosi nel punto di uscita. I componenti restituibili — utensili, componenti o contenitori riutilizzabili che rientrano in uno spazio controllato dopo essere stati utilizzati all’esterno — richiedono una logica di trattamento specifica, poiché non si può presumere che un componente che in precedenza si trovava in un ambiente non controllato sia pulito semplicemente perché lo era al momento in cui è stato prelevato.

Quando un impianto raggruppa diversi di questi percorsi in un’unica interfaccia condivisa, il punto di trasferimento deve essere progettato in base alla combinazione più esigente di caratteristiche tra tutti i tipi di percorso che lo utilizzano; ciò può comportare una sovradimensionamento dei controlli necessari per i percorsi più semplici e creare conflitti di programmazione tra di essi. Laddove il progetto separi questi percorsi fisicamente o proceduralmente, ciascuno di essi può essere abbinato a un metodo di trasferimento proporzionato al proprio profilo di rischio e di pulizia, e le attrezzature presenti in ciascuna interfaccia possono essere selezionate senza dover scendere a compromessi per un traffico che non erano state progettate per gestire. Individuare quali tipi di percorso esistono effettivamente in una struttura e se alcuni di essi siano stati combinati per comodità piuttosto che per una ragione documentata, è un passo necessario prima della selezione delle attrezzature, indipendentemente da quali attrezzature vengano infine scelte.

Adattare le scatole di passaggio, le camere VHP, le vasche di immersione e le interfacce chiuse al carico

Una volta classificati i carichi e separati i percorsi, il progetto può abbinare specifici tipi di attrezzature di trasferimento a specifiche esigenze di trasferimento — ma tale abbinamento dipende dalla compatibilità dei carichi, dal trattamento e dalle prove richieste da ciascun carico, non dal tipo di attrezzatura con cui il team di progetto ha maggiore familiarità.

Una camera di trasferimento costituisce un’interfaccia di trasferimento fisicamente separata tra due ambienti, solitamente dotata di porte interbloccate che impediscono l’apertura simultanea da entrambe le parti. All’interno di tale categoria generale, una Cassetta di sicurezza biologica e un VHP Pass Box rispondono a diverse combinazioni di rischi e requisiti di pulizia: una è configurata in base alla logica di interblocco e contenimento richiesta da un confine di biosicurezza, mentre l’altra incorpora un ciclo di trattamento con perossido di idrogeno in fase vapore adatto a carichi che richiedono una fase di decontaminazione convalidata come parte del trasferimento; ciò è rilevante nei casi in cui il lato asettico di un confine combinato richieda una disinfezione documentata durante il trasferimento, anziché un semplice passaggio passivo con interblocco.

A vasca di immersione affronta una realtà diversa nel campo del confezionamento: carichi che possono tollerare, o che richiedono, l’immersione in un disinfettante liquido durante il passaggio di frontiera, il che è adatto a contenitori rigidi e resistenti ai liquidi, ma non è indicato per materiali o imballaggi che un trattamento liquido danneggerebbe o in cui non riuscirebbe a penetrare.

Più in generale, un’interfaccia di trasferimento chiusa è adatta a carichi in cui è l’imballaggio stesso a garantire la separazione tra gli ambienti tramite un meccanismo di aggancio o di rivestimento continuo, evitando del tutto una fase di trasferimento a cielo aperto; ciò diventa rilevante quando la natura pericolosa del carico o i requisiti di pulizia rendono inaccettabile qualsiasi momento di esposizione all’aria aperta durante il processo di trasferimento.

Nessuno di questi tipi di apparecchiature rappresenta una soluzione universale, e la scelta di una di esse esclude in genere le altre per quella specifica interfaccia. Una vasca di immersione non può ospitare un carico il cui imballaggio risulterebbe compromesso dall’immersione; un trattamento a base di VHP non è adatto a un carico incompatibile con i prodotti chimici utilizzati o con l’esposizione all’umidità; una camera di passaggio interbloccata senza ciclo di trattamento non garantisce, di per sé, una fase di disinfezione del trasferimento convalidata laddove questa sia richiesta. La decisione dovrebbe derivare dalla classificazione del carico e dal tipo di percorso già stabiliti; il progetto deve confermare quale trattamento e quali prove siano necessarie per quel carico specifico prima di scegliere la categoria di apparecchiatura, anziché selezionare prima l’apparecchiatura e poi chiedersi se il carico sia adatto ad essa.

Definire i blocchi di sicurezza, i cicli di trattamento, le prove di rilascio e la gestione delle eccezioni

Scegliere la categoria di apparecchiatura corretta è necessario ma non sufficiente. Per ogni interfaccia di trasferimento occorre inoltre definire la logica di controllo in base alle specifiche del progetto, poiché nessuno di questi elementi dispone di un’impostazione predefinita universale applicabile a tutti i progetti.

Il funzionamento del sistema di interblocco deve essere conforme al concetto di pressione e trasferimento concordato in precedenza nell’ambito del progetto. Un sistema di interblocco che impedisce l’apertura simultanea di entrambe le porte di una camera di trasferimento protegge la separazione tra due ambienti, ma la sequenza specifica — quale porta può aprirsi in quali condizioni e cosa succede se la sequenza viene interrotta — deve essere definita in base all’effettivo concetto di delimitazione del progetto, non dedotta dalla logica predefinita di fabbrica dell’apparecchiatura.

È proprio nei cicli di trattamento che le ipotesi generiche causano le maggiori difficoltà. L’Allegato 1 delle GMP dell’UE afferma esplicitamente che non esiste una procedura universale per i cicli di sterilizzazione a vapore ad alta pressione (VHP); disinfezione convalidata durante il trasferimento deve essere sviluppato e confermato in base al carico, all’imballaggio e alla camera specifici in questione. Un ciclo convalidato per un determinato tipo di carico non è automaticamente trasferibile a uno stato di imballaggio o a un materiale diverso, nemmeno all’interno dello stesso impianto. Il progetto deve identificare, per ogni tipo di carico che attraversa un’interfaccia di trattamento, quali parametri di ciclo si applicano e in che modo tali parametri saranno convalidati.

Per “prova di rilascio” si intende la documentazione o la fase di verifica che determina se un carico trasferito sia effettivamente autorizzato a procedere, e tale prova deve essere definita indipendentemente dal completamento meccanico di una fase di trasferimento. Il completamento di un ciclo, o la chiusura di uno sportello, non equivale all’autorizzazione al rilascio; il progetto deve specificare quale prova — conferma del ciclo, controllo visivo, documentazione — costituisca il rilascio per ciascun percorso e tipo di carico.

La gestione delle eccezioni chiude il cerchio: cosa succede quando un interblocco non si attiva, un ciclo di trattamento non viene completato come previsto o la documentazione relativa al rilascio è incompleta. Non è ammissibile che un'eccezione irrisolta diventi di default un percorso di rilascio normale e ripetibile; ciò significa che il progetto necessita di un'azione definita — sospensione, rielaborazione, escalation — per ciascuna modalità di guasto, anziché lasciare che la situazione venga gestita in modo improvvisato nel punto in cui si verifica il guasto. È proprio in questo contesto che le informazioni specifiche dello stabilimento, quali i tipi di carico e i requisiti di trattamento già classificati dal progetto, diventano la base per una revisione della configurazione o del preventivo delle specifiche apparecchiature di trasferimento necessarie in ciascuna interfaccia.

Definire i controlli relativi alla capacità, alla proprietà e all’accettazione prima del congelamento del progetto

Il volume nominale della camera è il dato relativo alla capacità più facile da indicare, ma anche il meno completo su cui basare la progettazione. La portata effettiva di un’interfaccia di trasferimento dipende da diverse condizioni operative che il solo volume della camera non tiene in considerazione, e tutte queste condizioni devono essere stimate prima che la progettazione venga definita, non scoperte in un secondo momento.

È necessario uno spazio di attesa intorno al punto di trasferimento, indipendentemente dal fatto che il carico entri o meno nella camera, poiché sia i carichi in arrivo per il trasferimento sia quelli in attesa di essere rilasciati dopo il trasferimento hanno bisogno di un luogo dove sostare senza bloccare l’interfaccia né mescolarsi con il traffico non correlato. Una camera dimensionata correttamente per il carico stesso può comunque creare un collo di bottiglia se non sono previsti spazi di attesa su entrambi i lati.

La composizione del lotto di picco è importante perché la domanda di trasferimento di un impianto raramente consiste in un unico tipo di carico ricorrente; la combinazione dei tipi di carico previsti in un periodo di punta determina quanta parte della capacità nominale della camera sia effettivamente utilizzabile contemporaneamente, poiché i carichi incompatibili generalmente non possono condividere lo stesso ciclo anche se fisicamente potrebbero coesistere.

Il tempo di ripristino — ovvero il tempo e la procedura necessari prima che l’apparecchiatura sia pronta per il carico successivo — determina la frequenza con cui la camera è effettivamente disponibile, indipendentemente dalle sue dimensioni. Una camera più grande con un tempo di ripristino lungo può offrire una produttività effettiva inferiore rispetto a una più piccola con un tempo di ripristino breve, a seconda della composizione dei lotti prevista dal progetto.

Anche la gestione delle eccezioni ha un impatto sulla capacità: un carico trattenuto per essere rielaborato o inoltrato a un livello superiore occupa l’interfaccia o il suo spazio di transito più a lungo rispetto a un trasferimento normale, e un piano di capacità che presuppone che ogni carico proceda al primo tentativo risulterà insufficiente per i casi di eccezione che la logica di controllo ha già riconosciuto come probabili.

Laddove la priorità del progetto sia principalmente il contenimento verso l’esterno, la gestione delle fasi e delle eccezioni tende a dominare il dibattito sulla capacità, poiché non è possibile consentire l’uscita di cicli di trattamento falliti o incompleti. Laddove la priorità del progetto sia principalmente la protezione asettica, la miscelazione di picco del lotto e il ripristino del ciclo tendono a prevalere, poiché il rischio di contaminazione si accumula ad ogni riapertura dell’interfaccia. Prima che il progetto venga definito in via definitiva, è necessario confermare quale di questi fattori regoli i punti di trasferimento specifici, chi sia responsabile della assegno di accettazione per ciascuna interfaccia, e quali elementi — tratti dalla classificazione del carico, dalla separazione dei percorsi e dalle definizioni di controllo già stabilite — saranno esaminati al momento di definire la configurazione definitiva con il fornitore delle apparecchiature.

Domande frequenti

Q: Quali informazioni è necessario definire prima di selezionare un percorso di trasferimento del materiale?
A: Creare un registro dei carichi che comprenda ogni articolo in entrata, campione, flusso di rifiuti e parte restituibile. Per ogni carico, registrare l’origine, la destinazione, la pericolosità, lo stato di pulizia, lo stato dell’imballaggio, il trattamento richiesto e la documentazione necessaria prima del rilascio.

Q: È possibile che un’unica direzione di pressione predefinita copra un’area che richiede sia il controllo della biosicurezza che quello asettico?
A: No. Il progetto deve definire un concetto di pressione e trasferimento che tenga conto sia delle emissioni verso l’esterno che della contaminazione verso l’interno, utilizzando la valutazione dei rischi specifica per il sito e i requisiti locali applicabili per stabilire le condizioni al contorno.

Q: I materiali in entrata, i campioni in uscita, i rifiuti e i componenti restituibili devono seguire lo stesso percorso di trasferimento?
A: Non automaticamente. Mappare ogni percorso separatamente, poiché l’origine, la destinazione, l’imballaggio, la classe di pericolo, lo stato di pulizia e il punto di rilascio potrebbero differire; verificare quindi se l’unione dei percorsi creerebbe un conflitto nelle condizioni di trattamento o di rilascio.

Q: In che modo un team dovrebbe mettere a confronto una “pass box”, una camera VHP, una vasca di immersione e un’interfaccia di trasferimento chiusa?
A: Confrontali con la compatibilità dell’imballaggio di ciascun carico, il trattamento richiesto, la direzione di trasferimento e le prove di rilascio. Un percorso deve rimanere provvisorio finché tali verifiche specifiche del progetto non dimostrino che il carico e il trattamento proposto possono essere gestiti insieme.

Q: Quando un carico trasferito è pronto per il rilascio?
A: È pronto solo quando sono disponibili le prove definite per quel percorso e sono state soddisfatte le condizioni richieste di interblocco e trattamento. Se una qualsiasi condizione non viene soddisfatta, utilizzare il percorso di eccezione pianificato piuttosto che considerare il completamento del trasferimento fisico come approvazione al rilascio.

Q: Perché una camera in grado di contenere il carico più grande può comunque diventare un collo di bottiglia?
A: L’adattamento fisico non garantisce una produttività effettiva. Verificare lo spazio di stoccaggio temporaneo, la combinazione massima di tipi di carico, il ripristino del ciclo e il tempo e lo spazio consumati dalle eccezioni prima di accettare il piano di capacità.