Allegato 1 delle GMP dell'UE e Manuale di Biosicurezza dell'OMS: Le differenze tra gli standard internazionali e le procedure di uscita dalle docce chimiche

Le strutture che cercano di soddisfare i requisiti dell’Allegato 1 delle GMP dell’UE e del Manuale di biosicurezza dei laboratori dell’OMS con un unico locale doccia spesso si rendono conto del conflitto solo dopo che i locali sono stati costruiti e le attrezzature specificate — a quel punto le opzioni sono una costosa riprogettazione, un problema di convalida che la documentazione da sola non può risolvere, oppure una SOP che darà adito a rilievi da parte di almeno un team ispettivo. L’errore non sta nella scelta di un’unità doccia inadeguata, bensì nel considerare il locale doccia come uno spazio a uso misto, quando i due quadri normativi impongono requisiti diametralmente opposti. Per risolvere tale conflitto è necessario comprendere cosa ciascuno dei due quadri normativi stia effettivamente cercando di controllare, dove differiscano i vettori di contaminazione e quali prove ogni ente ispettivo si aspetti di trovare nella documentazione. Quanto segue vi fornirà le basi per valutare se il vostro attuale progetto e la vostra documentazione siano in grado di soddisfare entrambi i quadri normativi — oppure se presentiate una lacuna di conformità che emergerà nel momento meno opportuno.

Requisiti relativi alle docce per il personale previsti dall’Allegato 1 delle GMP dell’UE: le ragioni alla base del controllo della contaminazione e le modifiche apportate dalla revisione del 2022

La revisione del 2022 dell’Allegato 1 delle GMP dell’UE ha rafforzato un quadro strategico per il controllo della contaminazione che impone ai produttori di medicinali sterili di documentare e giustificare ogni aspetto relativo alle modalità con cui si impedisce alla contaminazione di entrare — e di uscire — da un ambiente di Grado A o B. Le camere di compensazione per l’uscita del personale, dotate di adeguati spogliatoi e docce, fanno parte di tale strategia, ma la logica alla base di questa misura viene spesso fraintesa. L’obiettivo delle GMP all’uscita non è decontaminare la persona, bensì impedire che questa trasporti residui di prodotto, microrganismi vitali o principio attivo dall’ambiente controllato verso gli spazi adiacenti. La direzione del controllo è verso l’interno: la doccia serve a contenere ciò che si trova all’interno della zona classificata, non a neutralizzare ciò a cui la persona potrebbe essere stata esposta.

Questa distinzione è importante ai fini della scelta delle apparecchiature e della logica delle procedure operative standard (SOP). Le docce d’aria progettate per l’accesso alle camere bianche GMP utilizzano aria ad alta velocità per rimuovere le particelle dal personale prima che entri nell’ambiente controllato. Al confine di uscita, la logica del controllo della contaminazione segue la stessa direzione strutturale — impedire l’uscita della contaminazione associata al prodotto — ma l’agente di interesse è diverso. Alcune configurazioni di docce d’aria programmabili offrono una modalità operativa bidirezionale che attiva un protocollo diverso all’uscita, opzione che vale la pena valutare a livello di attrezzatura. Tale funzionalità costituisce un criterio di progettazione, non un requisito GMP obbligatorio; la revisione del 2022 non prescrive una tecnologia specifica per le docce, ma richiede una strategia documentata di controllo della contaminazione che debba essere giustificata per la struttura specifica.

L'implicazione pratica della revisione del 2022 per le strutture già operative in base alla versione precedente è che la documentazione relativa alla strategia di controllo della contaminazione deve ora essere più esplicita riguardo alle motivazioni, non limitandosi alle sole fasi procedurali. Una procedura operativa standard (SOP) che descriva cosa avviene nella camera di compensazione di uscita senza spiegarne il motivo — in particolare, quale vettore di contaminazione viene affrontato e in che modo la doccia lo interrompe — è più difficile da giustificare nell’ambito del quadro normativo attuale. Se la vostra SOP relativa alla doccia di uscita è stata redatta in base alla versione precedente alla revisione del 2022 e non è stata rivista alla luce dell’attuale formulazione della strategia di controllo della contaminazione, si tratta di una lacuna in termini di giustificabilità che vale la pena colmare prima della vostra prossima ispezione.

Requisiti relativi alle docce di uscita secondo la 4ª edizione delle linee guida LBM dell’OMS: le motivazioni alla base della decontaminazione e quali margini di flessibilità basati sul rischio sono previsti

Il Manuale di biosicurezza di laboratorio dell’OMS, 4ª edizione, affronta la questione della doccia di uscita da una prospettiva completamente diversa. Nei livelli BSL-3 e BSL-4, la doccia rappresenta una fase di decontaminazione mirata agli agenti biologici presenti sulla superficie dei DPI o delle tute pressurizzate. La persona è l’oggetto contaminato e la doccia serve a neutralizzare o rimuovere gli agenti patogeni vitali prima che il lavoratore rientri nel laboratorio generale o esca dalla zona di contenimento. La direzione del controllo è verso l’esterno: la doccia chimica si trova sul percorso di uscita e la sua funzione è quella di interrompere il movimento verso l’esterno dell’agente.

La flessibilità basata sul rischio prevista dal manuale dell’OMS non significa che i requisiti siano poco rigorosi. La convalida specifica per ogni struttura del processo di decontaminazione è il fattore determinante per la conformità, e l’adozione generica di un protocollo pubblicato senza prove specifiche per il sito non soddisferà i requisiti di autorizzazione per le operazioni BSL-4. Un protocollo convalidato a cui si fa spesso riferimento prevede una doccia chimica di 2 minuti con 5% Micro-Chem Plus seguita da un risciacquo con acqua di 3 minuti, ma si tratta di un esempio documentato, non di un requisito minimo universale imposto dall’OMS. Ciò che il manuale richiede è che il metodo scelto sia convalidato nelle condizioni di utilizzo effettivo mediante indicatori biologici o chimici, con la misurazione degli agenti biologici residui rispetto al limite di rilevabilità.

L’onere della validazione è più specifico per il materiale di quanto i team spesso prevedano. I test di carico rappresentativi devono tenere conto delle diverse superfici della tuta — pannelli in tessuto, visiera e materiale degli stivali — poiché la porosità e la composizione chimica della superficie influenzano l’efficacia con cui l’agente chimico penetra e disattiva l’organismo bersaglio. Uno studio di validazione che testi un solo tipo di materiale, o che utilizzi provini puliti anziché provini contaminati con virus essiccato in terreno organico, non fornisce prove in grado di soddisfare lo standard relativo al carico rappresentativo.

La flessibilità basata sul rischio prevista dal quadro normativo dell’OMS opera a livello di selezione del protocollo — le strutture hanno la facoltà di scegliere un agente decontaminante e un tempo di contatto adeguati ai propri agenti specifici — ma non si estende al requisito delle prove di convalida. La scelta di una sostanza chimica diversa o di un tempo di contatto diverso non riduce l’obbligo di dimostrare l’efficacia nelle condizioni d’uso specifiche della propria struttura, delle proprie tute e dei propri agenti.

Il conflitto direzionale: come il controllo della contaminazione GMP e la decontaminazione per la biosicurezza creano requisiti di flusso opposti nella stessa sala docce

Il conflitto è di natura strutturale, non procedurale. Il controllo della contaminazione secondo le GMP è orientato verso l’interno: la doccia situata al confine di uscita serve a impedire che la contaminazione associata al prodotto esca dalla zona controllata. La decontaminazione di biosicurezza BSL-4 è orientata verso l’esterno: la doccia chimica lungo il percorso di uscita serve a neutralizzare gli agenti biologici presenti sulla tuta prima che l’operatore si sposti in uno spazio meno controllato. Entrambi i sistemi prevedono una doccia in corrispondenza di un confine controllato ed entrambi utilizzano la doccia come barriera contro la contaminazione, ma l’agente da controllare si muove in direzioni opposte.

Quando una struttura è soggetta a entrambi i quadri normativi, allo stesso locale docce viene richiesto di svolgere entrambe le funzioni. Un ispettore GMP che esamina le SOP relative alla camera di compensazione di uscita cercherà prove che la doccia impedisca la fuoriuscita della contaminazione del prodotto. Un ispettore di biosicurezza che esamina lo stesso locale cercherà prove che la doccia chimica decontamini la tuta prima dell’uscita. Nessuno dei due quadri normativi è sbagliato, e nessuno dei due è semplicemente un sottoinsieme dell’altro. Il problema è che una singola procedura operativa standard (SOP) relativa alla doccia, redatta per soddisfare una delle due direzioni di controllo, risulterà priva delle basi concettuali e probatorie necessarie per l’altra.

Non si tratta principalmente di un problema di attrezzature. I moderni gruppi doccia possono essere configurati con protocolli programmabili — alcuni offrono modalità operative bidirezionali in grado di eseguire sequenze diverse per l’entrata e l’uscita — e tale flessibilità tecnica può supportare protocolli direzionali diversi nella stessa unità fisica. Ma la sola capacità delle attrezzature non risolve il conflitto. La procedura operativa standard (SOP) deve essere strutturata in modo da affrontare esplicitamente entrambe le direzioni di controllo, le prove di convalida devono soddisfare gli standard di entrambi i quadri normativi per dimostrare l’efficacia e la documentazione deve essere comprensibile a entrambi i team di ispezione. Una doccia programmabile con un’unica SOP indifferenziata lascia irrisolto il problema della doppia conformità. Considerare la configurazione delle apparecchiature come la soluzione e la documentazione come un compito secondario è lo schema di errore che più probabilmente porterà a un riscontro negativo.

L’implicazione più profonda in termini di pianificazione è che questo conflitto è difficile da individuare in una fase avanzata. Se la disposizione delle docce, la sequenza delle camere di compensazione e l’approvvigionamento delle attrezzature sono già stati definiti sulla base di un unico presupposto di riferimento, il progetto potrebbe non disporre dello spazio fisico o degli allacciamenti alle utenze necessari per ospitare zone di ingresso e di uscita separate dalle docce — che rappresenta la soluzione progettuale più pulita. I team che individuano questa tensione durante la fase di progettazione schematica hanno delle opzioni; quelli che la rilevano durante la messa in servizio o la validazione non ne hanno.

Requisiti relativi alle SOP: cosa prevede ciascun quadro normativo in materia di procedure scritte, documentazione di convalida e prove di ispezione

Gli obblighi di documentazione imposti da ciascun quadro normativo non sono intercambiabili, e una SOP redatta secondo la terminologia di un quadro normativo darà luogo a riscontri diversi nell’altro. L’Allegato 1 delle GMP dell’UE prevede che il linguaggio della SOP sia ancorato alla strategia di controllo della contaminazione: il documento dovrebbe spiegare quale vettore di contaminazione viene affrontato, in che modo la doccia lo interrompe e come viene dimostrata l’efficacia di tale interruzione. La logica di convalida segue i principi del sistema di qualità GMP: parametri di processo, criteri di accettazione e revisione periodica in linea con il documento relativo alla strategia di controllo della contaminazione.

Il Manuale di biosicurezza dei laboratori dell’OMS si basa su un modello di documentazione diverso. La SOP deve fondarsi su prove di convalida specifiche della struttura, generate in condizioni di utilizzo reale. La questione oggetto di ispezione non è se la SOP descriva una sequenza di decontaminazione plausibile, bensì se la struttura abbia dimostrato che tale sequenza raggiunga effettivamente la riduzione log richiesta dell’agente biologico bersaglio sui materiali effettivi delle tute utilizzati in quella struttura. La terminologia relativa al «protocollo di uscita basato sul rischio», derivante dal quadro di riferimento sulla biosicurezza, si riferisce a un processo strutturato per la selezione e la convalida della sequenza di uscita appropriata — non è un’abbreviazione per indicare procedure semplificate.

La lacuna documentale più grave nelle strutture a doppio quadro spesso non è la mancanza di un risultato di un test, bensì una discrepanza terminologica che rende le prove esistenti invisibili a uno dei team di ispezione. Una SOP redatta utilizzando il linguaggio GMP relativo al controllo della contaminazione può contenere dati di convalida che soddisfano i requisiti di carico rappresentativo previsti dalla biosicurezza; tuttavia, se l’ispettore di biosicurezza non è in grado di individuarli a causa della struttura e del linguaggio del documento, il riscontro verrà registrato come prova mancante, anziché come prova presentata in un formato non familiare. La redazione di SOP che colmino il divario tra i due quadri normativi richiede un linguaggio di riferimento incrociato esplicito che entrambi i team possano seguire, e tale linguaggio non può essere adattato in modo pulito in fase di preparazione all’audit. Deve essere integrato nell’architettura del documento già in fase di stesura.

Conciliare la doppia conformità: strategie di progettazione e documentazione per gli impianti soggetti a entrambi i quadri normativi

La soluzione progettuale più affidabile è la separazione fisica: zone doccia di ingresso e di uscita distinte, ciascuna configurata e convalidata per la propria specifica funzione direzionale. Ciò elimina alla radice il conflitto tra le SOP, poiché ogni zona rispetta esclusivamente i requisiti di un unico quadro di riferimento. La doccia chimica di uscita per la biosicurezza opera secondo la logica di decontaminazione verso l’esterno, è corredata della documentazione di convalida LBM dell’OMS ed è redatta nel linguaggio dei protocolli di biosicurezza. La doccia d’aria di ingresso o di uscita conforme alle GMP opera secondo la logica del controllo della contaminazione, è corredata della documentazione di convalida GMP ed è redatta secondo la terminologia delle strategie di controllo della contaminazione. Nessuno dei due documenti deve colmare il divario tra quadri normativi per i quali non è stato progettato.

Laddove la separazione fisica non sia fattibile — a causa di una planimetria fissa, di limitazioni relative alle utenze o perché la struttura è già stata costruita — vale la pena valutare seriamente, a livello di attrezzature, l’adozione di un’unità doccia programmabile in grado di eseguire protocolli distinti per l’ingresso e l’uscita. Alcune unità offrono modalità operative configurabili a doppio senso e a senso unico, in grado di eseguire un ciclo di aria ad alta velocità all’ingresso e un ciclo di nebulizzazione chimica all’uscita, o viceversa. Per le strutture in cui sia il controllo della contaminazione secondo le GMP sia la decontaminazione per la biosicurezza devono avvenire allo stesso confine, questo tipo di flessibilità delle apparecchiature può supportare procedure operative standard (SOP) differenziate all’interno di un’unica unità fisica. Ciò che non può fare è eliminare l’onere della convalida: ogni protocollo deve comunque essere convalidato in base ai criteri richiesti dal quadro normativo di riferimento, e le prove devono soddisfare indipendentemente entrambi i team di ispezione.

Per le apparecchiature che supportano specificatamente sia i cicli di decontaminazione con aria che quelli con nebbia chimica, un’unità come la doccia a nebbia può fungere da punto di partenza per valutare se una singola installazione possa essere configurata e convalidata in modo da supportare entrambe le funzioni direzionali — sebbene la pianificazione della messa in servizio e della convalida debba confermare che le capacità di programmazione dell’unità specifica siano in linea con l’architettura SOP prima che l’acquisto venga finalizzato.

La strategia di documentazione per gli impianti a doppia conformità deriva direttamente dalla scelta progettuale. Se si ottiene la separazione fisica, occorre mantenere due pacchetti di SOP indipendenti, privi di riferimenti normativi incrociati. Se si utilizza un’unica unità programmabile, la SOP deve documentare esplicitamente ciascuna modalità operativa, il quadro normativo a cui si riferisce e le prove di convalida applicabili a ciascuna di esse. Entrambe le squadre ispettive devono essere in grado di individuare i requisiti e le prove relativi al proprio quadro normativo senza dover interpretare il linguaggio dell’altro quadro normativo.

La regola più importante in materia di sequenza per le strutture a doppia conformità è che la revisione legale e normativa dei requisiti di uscita di ciascun quadro normativo debba avvenire prima che il testo delle SOP relative alle docce sia finalizzato — non durante la preparazione dell’audit e non dopo l’installazione delle attrezzature. Le scelte terminologiche effettuate nella fase della prima bozza determinano quali studi di convalida vengono commissionati, quali prove vengono generate e se la documentazione potrà essere difesa contemporaneamente davanti a entrambi i team di ispezione. Le modifiche a livello di SOP dopo il completamento degli studi di convalida sono costose; le modifiche a livello di convalida dopo l’emissione di un riscontro sono ancora più gravose.

Per approfondire il modo in cui la tecnologia delle docce a nebbia contribuisce al controllo della contaminazione negli ambienti delle camere bianche, il Doccia a nebbia di QUALIA: Una soluzione all'avanguardia per il controllo della contaminazione L'articolo illustra in modo più dettagliato i principi di progettazione delle apparecchiature.

Il punto centrale su cui verte questo articolo non è quale quadro normativo sia più rigoroso, bensì se la progettazione e la documentazione attuali considerino il locale docce come uno spazio soggetto a un unico quadro normativo o a un doppio quadro normativo, e se tale presupposto sia stato verificato alla luce delle effettive aspettative di ispezione da entrambe le parti. Le strutture che operano nell’ambito di un unico quadro normativo dovrebbero utilizzare esclusivamente la terminologia di tale quadro; l’uso di un linguaggio trasversale alle normative in una SOP a quadro unico introduce un rischio interpretativo senza alcun vantaggio in termini di conformità. Le strutture effettivamente soggette a entrambi i quadri normativi devono verificare, prima della finalizzazione delle SOP, se la progettazione fisica supporti la separazione direzionale, se le apparecchiature scelte siano in grado di eseguire protocolli convalidati indipendentemente per ciascuna direzione e se l’architettura delle SOP risulti comprensibile a entrambi i team di ispezione senza che ciascuno debba interpretare il vocabolario dell’altro.

Cosa verificare prima di finalizzare il testo della procedura operativa standard (SOP) relativa alla doccia: quale quadro normativo disciplina quale funzione in quella specifica stanza; se l’ambito dello studio di convalida copre il carico rappresentativo e le prove specifiche relative ai materiali richieste dal punto di vista della biosicurezza; e se la descrizione della strategia di controllo della contaminazione richiesta dalle GMP si basa sulla corretta logica direzionale per quel confine. La risposta a queste tre domande, fornita prima dell’inizio della stesura, fa la differenza tra un documento che regge sotto entrambi i quadri normativi e uno che crea una lacuna di difendibilità che la preparazione all’audit non è in grado di colmare.

Domande frequenti

D: La nostra struttura è soggetta alla normativa BSL-3 ma non all’Allegato 1 delle GMP dell’UE: le linee guida sulla doppia conformità si applicano anche a noi?
R: No — se la vostra attività è regolata da un unico quadro normativo, le strategie di progettazione e documentazione per la doppia conformità descritte in questo articolo non sono applicabili e non dovreste cercare di applicarle. L'utilizzo di procedure operative standard (SOP) basate su un unico quadro normativo e redatte esclusivamente con terminologia relativa alla biosicurezza rappresenta l'approccio corretto per le strutture che operano esclusivamente a livello BSL-3; l'introduzione di terminologia relativa al controllo della contaminazione secondo le GMP in una SOP di biosicurezza crea un rischio di interpretazione senza alcun vantaggio in termini di conformità e potrebbe confondere l'ente ispettivo che vi regola.

D: Una volta stabiliti i framework da applicare e definita l'architettura SOP, qual è il passo successivo da compiere prima di iniziare la stesura?
A: Definire l’ambito dello studio di convalida prima di scrivere anche una sola riga della SOP. I quadri normativi differiscono in merito alle prove richieste: le GMP richiedono una motivazione della strategia di controllo della contaminazione e i parametri di processo; il quadro di biosicurezza dell’OMS richiede test di carico rappresentativi e specifici per il materiale, condotti in condizioni d’uso. Definire prima l’ambito di convalida garantisce che gli studi generino le prove che la SOP dovrà citare; redigere la SOP prima che l’ambito di convalida sia confermato comporta il rischio di produrre un documento che faccia riferimento a prove mai raccolte.

D: A che punto una doccia programmabile a unità singola smette di essere una soluzione valida ai fini della conformità e richiede una separazione fisica in zone distinte?
A: Quando la planimetria della struttura o l’infrastruttura dei servizi non consentono di effettuare la messa in servizio e la convalida in modo indipendente di ciascun protocollo direzionale all’interno della singola unità, diventa necessaria una separazione fisica. Un'unità programmabile rappresenta un'opzione valida solo se ciascuna modalità operativa — ciclo dell'aria in entrata e ciclo di decontaminazione chimica in uscita — può essere convalidata in modo indipendente rispetto ai parametri di riferimento del proprio quadro normativo. Se i vincoli di programmazione dell'unità, la configurazione del drenaggio o la progettazione del flusso d'aria impediscono una convalida dei protocolli realmente indipendente, un'unica unità genera un problema di prove condivise che la documentazione da sola non è in grado di risolvere.

D: Un protocollo convalidato relativo alle docce di decontaminazione chimica, pubblicato per un’altra struttura, è accettabile come prova di conformità ai sensi dell’LBM dell’OMS, oppure ogni sito deve disporre dei propri dati?
R: Un protocollo pubblicato da un’altra struttura non è di per sé accettabile come prova di conformità. Il LBM dell’OMS richiede una validazione specifica per la struttura nelle condizioni di utilizzo, utilizzando i materiali effettivi delle tute in uso in quella sede — pannelli in tessuto, visiera e materiale degli stivali — e campioni contaminati con virus essiccato in sporco organico. Un protocollo pubblicato, come l’esempio 5% Micro-Chem Plus, può fornire indicazioni per la scelta del protocollo, ma non sostituisce i dati generati in loco che dimostrino l’efficacia rispetto al limite di rilevabilità sulle vostre tute e agenti specifici.

D: Se il budget ci costringe a realizzare un unico impianto di doccia, vale la pena commissionare una verifica separata, dal punto di vista legale e normativo, di entrambi i quadri normativi, oppure un team interno può armonizzare i requisiti?
A: Vale la pena commissionare una revisione legale e normativa separata, indipendentemente dalle pressioni di bilancio relative alle attrezzature. Le scelte terminologiche effettuate in fase di redazione delle SOP determinano quali studi di convalida vengono commissionati e quali prove vengono generate; un team interno che lavori basandosi esclusivamente sul testo dell’articolo potrebbe non cogliere i conflitti terminologici tra le diverse normative che porteranno a rilievi da parte di un team ispettivo, anche quando l’altro accetta il documento. Il costo delle rielaborazioni successive all’emissione di un rilievo — riconvalida, revisione delle SOP, potenziale inattività della struttura — supera di gran lunga il costo di una revisione normativa indipendente prima che le SOP siano finalizzate.