ISO 14644-1 Guidelines For Cleanroom Classification

Hassasiyet Paradoksu: Temiz Oda Uyumluluğunu Yeniden Düşünmek

Her şey bir kalibrasyon anomalisi ile başladı. Yüksek muhafazalı bir farmasötik tesisinin rutin denetimi sırasında ekibimiz, tutarlı olmayan partikül sayımı okumalarıyla karşılaştı. Teorik olarak ISO 5 uyumlu olan temiz oda, 5 mikronluk kanalda ara sıra ani yükselmeler gösteriyordu; bu durum endişe uyandırmaya yetiyordu ancak ekipman arızası olarak açıklamak için yeterli değildi. Bu sadece teknik bir aksaklık değildi; temiz oda sınıflandırmasının incelikli gerçekliğine ve ISO 14644-1'in gelişen ortamına açılan bir pencereydi.

Daha derine indikçe durum daha da netleşti: temiz oda uyumluluğu, kutuları işaretlemekten ibaret değil. Değişen standartlar, gelişen teknolojiler ve teorik saflık ile pratik kısıtlamalar arasında her zaman var olan gerilim tarafından şekillendirilen dinamik, veri odaklı bir süreçtir. ISO 14644 sadece bir kural kitabı değil, yaşayan bir çerçevedir ve yönergelerini anlamak ürün kalitesini, operatör güvenliğini ve mevzuat uyumunu korumakla görevli herkes için gereklidir.

Labirentte Gezinme: Bağlam İçinde Temiz Oda Sınıflandırması

Temiz odalar, kontaminasyonun felaket anlamına gelebileceği endüstrilerin bel kemiğidir - ilaç, biyoteknoloji, mikroelektronik, havacılık ve daha fazlası. Ancak "temiz" kavramı basit bir kavram değildir. Her tesis, havadaki partiküllerin, hava akışı modellerinin, basınç farklarının ve operasyonel tuhaflıkların benzersiz bir karışımıyla boğuşur. Bu karmaşıklık tam da ISO 14644'ün var olma nedenidir: hava temizliğini tanımlamak, ölçmek ve sürdürmek için evrensel bir dil sağlamak.

Standardın temel taşı olan ISO 14644-1, kontrollü ortamlarda havadaki partiküllerin izin verilen maksimum konsantrasyonları için parametreleri belirler. Burada söz konusu olan sadece toz veya görünür döküntüler değildir; steril üretimi, araştırma sonuçlarını veya hasta güvenliğini tehlikeye atabilecek 0,1 mikrona kadar mikroskobik partiküllerden bahsediyoruz.

Ancak standardın etkisi basit rakamların ötesine geçmektedir. Tesis tasarımını şekillendirir, izleme protokollerini belirler ve HVAC sistemi seçiminden filtre değiştirme stratejilerine kadar her şeyi etkiler. En ileri düzeyde faaliyet gösteren kuruluşlar için ISO 14644 hem bir kalkan hem de bir meydan okumadır - durum tespiti yapmanın bir yolu, ancak aynı zamanda sürekli adaptasyon gerektiren hareketli bir hedeftir.

Sınıfının en iyisi çözümler arayanlar için [QUALIA Cleanroom Equipment], ISO 14644 gerekliliklerini karşılamak ve aşmak üzere tasarlanmış, yüksek riskli ortamlar için gelişmiş güvenlik özelliklerini entegre eden kapsamlı bir sistem yelpazesi sunar.

ISO 14644-1 Nedir? Kapsam ve Temel İlkeler

ISO 14644-1, özünde havadaki partiküllerin konsantrasyonuna odaklanarak temiz odalarda ve ilgili kontrollü ortamlarda hava temizliğinin sınıflandırılmasını tanımlar. Mevcut versiyon -ISO 14644-1:2015- her biri metreküp hava başına partikül sayımında katı sınırlara sahip dokuz temiz oda sınıfı (ISO 1 ila ISO 9) belirler. Standart, yarı iletken fabrikalarından aşı üretim süitlerine kadar hava kaynaklı kontaminasyon kontrolünün kritik olduğu tüm sektörler için geçerlidir.

Kapsam ve Tanımlar

Havadaki Partikül Konsantrasyonu: Sınıflandırma için yalnızca 0,1 µm ila 5 µm arasındaki boyutlara dayalı kümülatif dağılımlara sahip partiküller dikkate alınır. Bu aralık, hassas süreçleri etkileme olasılığı en yüksek olan partikülleri yakalarken, ayrı olarak ele alınan ultra ince (5 µm) açıkça hariç tutar.
Örnekleme Metodolojisi: Sınıflandırma, ışık saçan havadaki partikül sayaçları (LSAPC) ile yapılan ölçümlere dayanır ve objektif, tekrarlanabilir veriler sağlar.
Örnekleme Konumları: Standart, yerleşim, ekipman yerleşimi ve hava akışı dinamiklerini hesaba katarak temiz oda genelinde temsili örneklemeyi zorunlu kılar.

ISO 14644-1'in tam anlamıyla bir doğrulama veya yeterlilik standardı olmadığını belirtmek gerekir. PCI Pharmaceutical Consulting CEO'su Karen Ginsbury'nin belirttiği gibi, "standartlar yalnızca havadaki partikülleri ele alır, hava akışı modellerini belirlemek için duman testleri gibi temiz oda kalifikasyonu için çok önemli olan diğer faktörleri ele almaz." Bu ayrım kritiktir; ISO 14644-1 ile uyumluluk tam ruhsatlandırma onayı için gereklidir, ancak yeterli değildir.

Tablo: Partikül Konsantrasyonuna Göre ISO 14644-1 Temiz Oda Sınıfları

ISO Sınıfı	≥0,1 µm	≥0,2 µm	≥0,3 µm	≥0,5 µm	≥1,0 µm	≥5,0 µm
1	10	2	0	0	0	0
2	100	24	10	4	0	0
3	1,000	237	102	35	8	0
4	10,000	2,370	1,020	352	83	0
5	100,000	23,700	10,200	3,520	832	29*
6	–	–	–	35,200	8,320	293
7	–	–	–	352,000	83,200	2,930
8	–	–	–	3,520,000	832,000	29,300
9	–	–	–	35,200,000	8,320,000	293,000

*Not: ISO 5'teki ≥5.0 µm için 29 sınırı 2015 revizyonunda sınıflandırma amacıyla kaldırılmıştır, ancak izleme için geçerliliğini korumaktadır.

En Son ISO 14644-1 Revizyonundaki Temel Değişiklikler ve Metodolojiler

ISO 14644-1'in 2015 revizyonu, temiz odaların sınıflandırılma biçiminde önemli bir değişime işaret etmektedir. Değişiklikler sadece kozmetik değildi; istatistiksel geçerlilik, örnekleme yeterliliği ve modern temiz oda operasyonlarının pratik gerçekleri hakkında uzun süredir devam eden endişeleri ele aldılar.

İstatistiksel Titizlik ve Örnekleme Konumları

En önemli güncellemelerden biri, numune alma yeri gerekliliklerinin elden geçirilmesiydi. Önceden, numune sayısı temiz oda alanına dayalı bir denklem kullanılarak hesaplanıyordu. Yeni standart, bunu bir arama tablosu ile değiştirerek istatistiksel olarak anlamlı sayıda numune sağlar ve eksik örnekleme riskini azaltır.

Numune alma yerleri artık temiz oda ortamının tüm çeşitliliğini temsil edecek şekilde seçilmelidir. Bu, ekipman yerleşimi, hava akışı modelleri ve potansiyel kontaminasyon kaynaklarının dikkate alınması anlamına gelir. Amaç, temiz oda alanının 95%'sinin hedef sınıfı karşıladığına dair en az 90% güven düzeyine ulaşmaktır.

Örnekleme Noktalarının Bağımsızlığı

Her örnekleme konumu bağımsız olarak ele alınır ve partikül sayılarının alan boyunca normal olarak dağıldığı varsayımı ortadan kaldırılır. Bu yaklaşım, temiz odaların nadiren homojen olduğu gerçeğini kabul eder - lokalize türbülans, ekipman ve personel hareketi, yüksek partikül sayımlarına sahip mikro ortamlar yaratabilir.

Kalibrasyon ve Enstrümantasyon

Sınıflandırma için kullanılan tüm ışık saçan havadaki partikül sayaçları, tesisler ve denetimler arasında tutarlılık ve izlenebilirlik sağlamak için ISO 21501-4'e göre kalibre edilmelidir. Bu gereklilik, yüksek verimli veya yüksek riskli ortamlarda giderek yaygınlaşan sürekli izleme sistemlerini de kapsamaktadır.

Tablo: ISO 14644-1:2015'teki Temel Metodolojik Değişiklikler

Değişim Alanı	Önceki Yaklaşım	2015 Revizyonunda Öne Çıkan Noktalar	Etki/Notlar
Örnekleme Konumları	Denklem tabanlı	Arama tablosu/istatistiksel anlamlılık	Daha fazla konum, daha fazla güven
Dağıtım Varsayımları	Normal dağılım	Her lokasyon bağımsız olarak ele alındı	Gerçek dünyadaki değişkenliği daha iyi yansıtır
Partikül Sayacı Kalibrasyonu	Her zaman belirtilmez	ISO 21501-4 ile uyumlu olmalıdır	Ölçüm tutarlılığını sağlar
≥5,0 µm Parçacık Kanalı	ISO 5 için dahildir	Sınıflandırma için kaldırıldı, izleme için saklandı	Yanlış negatifleri azaltır, en iyi uygulamalarla uyumludur

ISO 14644-1 Temiz Oda Sınıfları Açıklandı

Dokuz ISO sınıfının anlaşılması tesis tasarımcıları, operatörler ve kalite yöneticileri için çok önemlidir. Her sınıf, izin verilen maksimum partikül konsantrasyonuna karşılık gelir ve daha düşük sınıf numaraları daha katı gereklilikleri gösterir.

Sınıflar Nasıl Belirlenir?

ISO 1-3: Tipik olarak yarı iletken üretimi, nanoteknoloji ve havacılıkta kullanılan ultra temiz ortamlar. Bu sınıflara ulaşmak için gelişmiş filtreleme (genellikle ULPA), titiz önlük giyme ve mükemmele yakın hava akışı kontrolü gerekir.
ISO 4-5: İlaç üretiminde, özellikle aseptik işleme ve birleştirme için yaygındır. ISO 5, dinlenme durumunda ABD Federal Standardı 209E Sınıf 100 ve AB GMP Sınıf A'ya eşdeğerdir.
ISO 6-8: Tıbbi cihaz montajı, paketleme ve bazı araştırma uygulamaları gibi daha az kritik süreçler için kullanılır.
ISO 9: Tipik bir ofis ortamı ile karşılaştırılabilir; düzenlenmiş üretim için nadiren kullanılır.

Tablo: ISO 14644-1 Sınıflar ve Tipik Uygulamalar

ISO Sınıfı	Maksimum Partikül ≥0,5 µm/m³	Tipik Uygulama	Notlar
1	10	Gelişmiş yarı iletken, nanoteknoloji	Nadir, son derece maliyetli
2	100	Yarı iletken, havacılık ve uzay
3	1,000	Biyoteknoloji, optik
4	10,000	İlaç üretimi, optik
5	3,520	Aseptik işleme, elektronik montaj	FS209E Sınıf 100'e eşdeğer
6	35,200	Tıbbi cihaz üretimi
7	352,000	Steril bileşim, paketleme
8	3,520,000	Kritik olmayan temiz oda uygulamaları	ISO 8 en düşük ikinci sınıflandırmadır
9	35,200,000	Ofis benzeri ortamlar

Gerçek Dünyadan Çıkarımlar

Belirli bir ISO sınıfına ulaşmak ve bunu korumak sadece HEPA filtreleri takıp günü bitirmek değildir. Titiz HVAC tasarımı, titiz operasyonel protokoller ve sürekli izleme gibi bütünsel bir yaklaşım gerektirir. Hava akışı, personel davranışı veya ekipman bakımındaki küçük sapmalar bile bir temiz odayı uyumluluk dışına itebilir.

Pratik Uygulama: ISO 14644-1'in Gelişmiş Filtrasyon ile Entegrasyonu-Vaka Çalışması

Birkaç yıl önce ekibimiz, kritik bölgelerinde ISO 5 koşullarını korumayı amaçlayan bir aşı üretim tesisinin egzoz filtrasyon sistemini yükseltmekle görevlendirildi. Buradaki zorluk sadece partikül sayısı sınırlarını karşılamak değildi; filtre değişimi sırasında operatör güvenliğini sağlamak, arıza süresini en aza indirmek ve yukarı akış konsantrasyon homojenliğini korumaktı.

İşte burada QUALIA'dan Bag-in Bag-out (BIBO) sistemi devreye girdi. Bu sistem, P3/P4 laboratuvarları, sitotoksik ilaç üretimi ve yüksek aktiviteli kimyasal sentez gibi hem kimyasal hem de biyolojik kontaminasyon risklerinin yüksek olduğu ortamlar için tasarlanmıştır.

Teknik Özellikler ve Avantajlar

İnşaat: BIBO sistemi, maksimum dayanıklılık ve korozyon direnci için tam kaynaklarla tamamen 3.0 mm 304 paslanmaz çelikten üretilmiştir.
Filtre Kutusu Tasarımı: Endüstri standardı 292 mm kalınlığında yüksek verimli jel contalı filtreleri barındırır. Bölmesiz süper katlamalı paslanmaz çelik çerçeveli filtreler, geleneksel tasarımların iki katından fazla kullanım ömrü sunar.
Sızdırmazlık ve Güvenlik: EPDM orta yoğunluklu sızdırmazlık şeritleri sağlam sızdırmazlık sağlarken, her erişim kapısı 2 metrelik koruyucu torba ve emniyet kemeri ile donatılmıştır.
Test ve İzleme: Yukarı ve aşağı yönde entegre PAO test portları, iğne tipi filtreli diferansiyel basınç göstergeleri ve hem manuel hem de otomatik tarama modları.
Uyarlanabilirlik: Dikey veya yatay konfigürasyonlarda, dış mekan kurulumları için isteğe bağlı yağmur kapakları ile mevcuttur. Hava akış kapasiteleri ünite başına 250 m³/saat ile 16.200 m³/saat arasında değişir ve büyük ölçekli projeler için istiflenebilir konfigürasyonlara sahiptir.

Tablo: Seçilmiş BIBO Sistem Özellikleri

Hava Akışı (m³/h)	Verimlilik Özellikleri (mm)	Kabin Boyutu (G x Y x D mm)	Önemli Özellikler
250	305×305×95=1Hücre	2100×455×375	Kompakt, tek hazneli
1350	305×610×292=1 Oda	2300×755×375	Orta akışlı, tek odacıklı
5400	610×610×292=2 Oda	2900×1560×680	Çift hazneli, yüksek verim
16200	610×610×292=6Oda	2900×2365×1330	Çok odalı, büyük ölçekli tesisler

Operasyonel İçgörüler

Kurulum sırasında tesis ekibi, sistemin modülerliğini ve yukarı akış konsantrasyon homojenliğini takdir etti; bu özellik, doğru partikül örneklemesi ve ISO 14644-1 ile uyumluluk için kritik öneme sahipti. Entegre diferansiyel basınç izleme ve PAO test portları hem ilk kalifikasyonu hem de devam eden izlemeyi kolaylaştırdı.

BSL-3/4 ortamlarında her zaman yüksek riskli bir işlem olan filtre değişimi belirgin şekilde daha güvenli hale geldi. Personel, doğrudan maruziyetten kaçınmak için koruyucu eldiven torbalarını kullanarak tüm bakım işlemlerini muhafaza bariyerinin dışından gerçekleştirebilir. Bu sadece arıza süresini azaltmakla kalmadı, aynı zamanda kazara kontaminasyon riskini de en aza indirdi.

Sağlam ve uyumlu bir çözüm arayan tesisler için ISO 14644 uyumlu Bag-in Bag-out sistemi güvenlik, performans ve uyarlanabilirliğin cazip bir karışımını sunar.

Zorluklar ve Sınırlamalar: ISO 14644-1'in Görünmeyen Engelleri

Hiçbir standart mükemmel değildir ve ISO 14644-1 de bir istisna değildir. Bazıları teknik, diğerleri operasyonel olmak üzere çeşitli zorluklar devam etmektedir.

5-Mikron İkilemi

Belki de en çok tartışılan konu, özellikle ISO 5 ortamları için 5 µm kanalındaki partiküllerin sınıflandırılmasıdır. 2015 revizyonu, sınıflandırma için ISO 5'teki ≥5.0 µm için 29 partikül/m³ sınırını kaldırmış, ancak izleme için önemini korumuştur. Neden mi? Çünkü bu kadar büyük partiküllerin düşük konsantrasyonlarda doğru ölçümü örnekleme kayıpları ve istatistiksel belirsizlikle doludur. Bir endüstri uzmanının belirttiği gibi, "hem düşük konsantrasyonlardaki partikül boyutları hem de 1 mikrondan büyük boyutlar için numune toplama sınırlamaları, numune alma sistemindeki potansiyel kayıplar nedeniyle bu partikülde sınıflandırmayı uygunsuz hale getirmektedir."

Ancak, düzenleyici kurumlar (özellikle AB GMP Ek 1) hala A/B Sınıfı alanlar için 5 µm'de izleme gerektirmekte ve ISO ile GMP rehberliği arasında bir kopukluk yaratmaktadır. Bu gerilim, tesisleri ISO'ya göre sınıflandırma, GMP'ye göre izleme ve sapmaları sağlam risk değerlendirmeleriyle gerekçelendirme yaklaşımını benimsemeye zorlamaktadır.

Örnekleme ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Yeni istatistiksel yaklaşım güveni artırır, ancak aynı zamanda daha fazla numune alma yeri, analiz edilecek daha fazla veri ve daha fazla operasyonel karmaşıklık anlamına gelir. Eski tesisler için, ilave numune alma noktalarının güçlendirilmesi maliyetli ve yıkıcı olabilir.

Entegrasyon ve Bakım

gibi gelişmiş filtreleme sistemlerinin uygulanması Yukarı akış konsantrasyon homojenliği ile Bag-in Bag-out çözümügenellikle önemli bir planlama gerektirir. Bakım, diferansiyel basınç göstergeleri ve boru tesisatı için yer ayrılmalıdır. Eski binalarda bu, büyük tadilatlar veya yaratıcı mühendislik anlamına gelebilir.

Tablo: ISO 14644-1 Uyumluluğunda Sık Karşılaşılan Zorluklar

Meydan Okuma	Açıklama	Potansiyel Hafifletme
5 µm Parçacık Kanalı	Düşük konsantrasyonlarda düşük doğruluk	İzlemeye odaklanma, sağlam gerekçelendirme
Artırılmış Örnekleme Noktaları	Daha fazla lokasyon, daha yüksek operasyonel yük	Otomatik izleme, risk değerlendirmesi
Eski Tesis Kısıtlamaları	Güçlendirme, sınırlı alan	Modüler sistemler, aşamalı yükseltmeler
Veri Yönetimi	Daha büyük veri setleri, istatistiksel titizlik ihtiyacı	Dijital çözümler, gelişmiş analitik

Uzman Perspektifleri ve Sektör Trendleri

ISO 14644-1'in gelişimi, mühendisler, mikrobiyologlar, düzenleyici danışmanlar ve temiz oda operatörleri gibi çeşitli uzmanlardan oluşan bir topluluk tarafından şekillendirilmiştir. Onların görüşleri, standardın hem güçlü yönlerini hem de devam eden tartışmalarını vurgulamaktadır.

ISO TC209 çalışma grubunun başkanı Gordon Farquharson, istatistiksel titizliğe doğru gidildiğini vurguladı: "Minimum numune sayısı artık bir arama tablosundan belirleniyor ve bu sayı istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde ayarlanıyor." Bu değişimin, modern temiz oda operasyonlarının gerçeklerini daha iyi yansıttığını savunuyor.

Önde gelen danışmanlardan Karen Ginsbury, ISO 14644-1'in her şeyi kapsayan bir standart olarak görülmemesi konusunda uyarıyor: "Standartlar yalnızca havadaki partikülleri ele alıyor, hava akışı modellerini belirlemek için duman testleri gibi temiz oda kalifikasyonu için çok önemli olan diğer faktörleri ele almıyor." Onun bu görüşü sahadaki pek çok kişi tarafından da yankılanıyor: ISO 14644-1'e uyum gerçek bir kontaminasyon kontrolü için gereklidir, ancak yeterli değildir.

Yakın tarihli bir panel tartışması sırasında, birkaç temiz oda tasarımcısı, partikül sayımı, diferansiyel basınç izleme ve çevresel kontrolleri birleşik bir kontrol panelinde birleştiren sistemler olan entegre izleme çözümlerine yönelik artan eğilime dikkat çekti. Bu gelişmeler yalnızca uyumluluğu kolaylaştırmakla kalmıyor, aynı zamanda proaktif bakım ve sapmalara hızlı yanıt verilmesini de sağlıyor.

Sonuç: Ödünleşimler Arasında Gezinmek ve İleriye Doğru Yol Çizmek

ISO 14644-1 hem bir pusula hem de bir meydan okumadır. Yönergeleri, temiz oda sınıflandırması için altın standardı belirler ve hassasiyetin pazarlık konusu olmadığı endüstriler için ortak bir dil sağlar. Yine de standardın karmaşıklığı - istatistiksel titizliği, gelişen metodolojileri ve teknik nüansları - ezbere uyumdan daha fazlasını gerektirir. Eleştirel düşünmeyi, sürekli öğrenmeyi ve uyum sağlamaya istekli olmayı gerektirir.

Tesis yöneticileri ve mühendisler için uyumluluğa giden yol nadiren doğrusaldır. Mevzuat gerekliliklerini, operasyonel gerçekleri ve sürekli var olan yenilik yapma baskısını dengelemeyi içerir. Bu gibi çözümler Gelişmiş güvenlik özelliklerine sahip Bag-in Bag-out filtreleme sistemi sağlam kontaminasyon kontrolünü pratik kullanılabilirlikle bütünleştirerek ileriye dönük bir yol sunar.

Ancak yolculuk kurulum veya belgelendirme ile sona ermez. Sürekli izleme, düzenli risk değerlendirmeleri ve kalite kültürü, standartların ve risklerin her zaman geliştiği bir dünyada uyumluluğu sürdürmek için gereklidir.

Sektör daha fazla otomasyona, veri entegrasyonuna ve gerçek zamanlı analitiğe doğru ilerlerken ISO 14644-1'in ruhu varlığını sürdürecektir: ölçülebilir, doğrulanabilir, bilime dayanan ancak deneyimle şekillenen bir temizlik taahhüdü. Belki de asıl ders budur: Uyumluluk bir hedef değil, standartlar, teknoloji ve tüm bunların çalışmasını sağlayan insanlar arasında devam eden bir diyalogdur.