Когда следует использовать резервуар с погружением вместо проходного шлюза VHP при перекачке с высоким уровнем биологической защиты

Выбор неверного маршрута выхода материала в условиях высокой степени локализации редко становится заметным на этапе закупки — это выявляется во время валидации, когда протокол испытания в погружной камере не позволяет получить доказательства цикла, которых ожидает аудитор, или во время эксплуатации, когда очередь циклов в проходной камере с высокочастотным паром становится «узким местом» пропускной способности, которое никто не смоделировал до установки. Обе технологии обеспечивают герметичный барьер за счет блокировки двойных дверей, и обе могут быть оправданы в соответствующих условиях, однако взаимодействие критериев выбора делает поверхностное сравнение недостоверным. Решение зависит от четырех взаимосвязанных факторов: что допускает загружаемый материал, какие доказательства валидации требуются для данной среды, какую частоту передачи требует эксплуатация и что может обеспечить система вентиляции объекта. Последовательное рассмотрение каждого из этих факторов даст вам более обоснованную основу для выбора одной системы вместо другой до того, как будет окончательно утвержден технический задание (URS).

Нагрузки, пригодные для погружения в воду, для использования в бассейне для обливания

Резервуар для погружения представляет собой практичный вариант, когда груз физически совместим с полным погружением, а протокол биобезопасности позволяет с достаточной точностью определить условия контакта с дезинфицирующим средством, чтобы подтвердить заявления об эффективности. Вопрос о совместимости материалов заключается не только в том, выдержит ли объект намокание, — речь идет о том, может ли дезинфицирующий раствор надежно контактировать со всеми внешними поверхностями в реальных условиях упаковки и геометрии груза. Это различие имеет большее значение, чем предполагают большинство команд.

Конструкция ванны для дезинфекции, изготовленная из нержавеющей стали марки 304, совместима с широким спектром классов химических веществ, разрешенных для данного применения: фенолы, глутаровый альдегид, четвертичные аммониевые соединения, перекись водорода, спирты, йодсодержащие препараты с белками и гипохлорит натрия — все эти вещества используются на практике в зависимости от вида возбудителя и протокола биобезопасности конкретного объекта. Данный перечень представляет собой варианты, а не исчерпывающий список — выбор дезинфицирующего средства должен осуществляться на уровне протокола, при этом конкретный агент, концентрация и график пополнения запасов должны быть определены до начала эксплуатации.

Аспект планирования, который команды зачастую недооценивают, — это пополнение запасов. Концентрация дезинфицирующего средства снижается под воздействием объема загрузки, органической нагрузки и времени, и протокол, в котором не прописан четкий график пополнения запасов, со временем приведет к тому, что концентрация будет ниже уровня, необходимого для надежной эффективности. Это не проявляется в виде явной неисправности — резервуар выглядит исправным, перекачка продолжается, и проблема становится заметной только тогда, когда кто-то запрашивает доказательства того, что концентрация поддерживалась в течение определенного периода эксплуатации. В этот момент недостаток заключается в документации, а не в самом оборудовании.

Используйте приведенные выше факторы планирования в качестве предварительной проверки перед включением резервуара для погружения в протокол биобезопасности. Если какой-либо пункт не может быть подтвержден с учетом конкретных условий объекта, этот пробел следует устранить на этапе разработки протокола, а не после ввода в эксплуатацию.

Контроль сухого переноса и остаточных веществ для проходных камер с высокочастотным стерилизатором (VHP)

Проходные камеры VHP представляют собой более надежный способ вывода грузов, при контакте которых с влагой возникает риск повреждения — биологических препаратов, электроники, материалов с маркировкой, определенных типов упаковки, а также предметов, на которых остатки после переноса могут помешать их дальнейшему использованию. Профиль деконтаминации в сухих условиях при низкой температуре обеспечивает защиту этих категорий грузов так, как это структурно невозможно при погружении в жидкость.

Базовый показатель эффективности для валидированного цикла VHP — снижение количества микроорганизмов на поверхности на 6 лог, подтвержденное с помощью Geobacillus stearothermophilus биологические индикаторы — обеспечивают конкретные, поддающиеся документальному подтверждению данные об уничтожении микроорганизмов, которые можно использовать при подаче документации в соответствии с GMP и в ходе аудита. Стандарт ISO 22441:2022 предлагает методологию для тестирования циклов низкотемпературной стерилизации испаренной перекисью водорода с использованием биологических индикаторов; в случае валидации цикла в переходной камере с помощью этого метода цепочка доказательств является значительно более структурированной, чем в случае дезинфекции жидкими средствами, основанной на соблюдении протокола. Это не означает, что погружные резервуары неприемлемы в условиях GMP, но означает, что доказательства валидации принимают иные формы и имеют иной вес при регуляторной экспертизе.

Одним из факторов интеграции оборудования, влияющих на технические характеристики, является система вентиляции. Остаточный перекись водорода должна быть выветрена до уровня ниже безопасных пороговых значений, прежде чем дверь со стороны чистой зоны сможет открыться, и способ организации этой вентиляции зависит от того, встроен ли генератор H₂O₂ в установку или поставляется в виде мобильной системы, а также от того, предусмотрена ли в месте установки автономная вентиляция. Это не второстепенные моменты — они влияют на планировку, точки подключения вытяжной системы и фактическую продолжительность цикла, с которой столкнутся операционные команды. Базовый цикл продолжительностью 30 минут может увеличиться до 40–45 минут в зависимости от нагрузки и требований к вентиляции, и именно эта продолжительность определяет практическую пропускную способность при перемещении.

В приведенной выше таблице представлены подробные технические характеристики; с точки зрения планирования это означает, что для каждой из перечисленных функций существуют предварительные условия со стороны объекта: для систем аэрации требуются вытяжные соединения, система сбора данных в соответствии с 21 CFR, часть 11, должна быть интегрирована с сетью объекта и системой управления записями, а выбор между мобильной и встроенной конфигурацией генератора влияет как на стоимость установки, так и на воспроизводимость циклов. Эти предварительные условия необходимо урегулировать на этапе URS, а не во время приемочных испытаний (FAT).

Риски, связанные с плаванием, утечкой и скоплением воздуха в упаковке

Наиболее незаметным с операционной точки зрения видом сбоя при использовании погружной ванны является неполный контакт с поверхностью — не из-за того, что дезинфицирующее средство выбрано неверно или его концентрация недостаточна, а потому, что сама упаковка препятствует попаданию жидкости на все внешние поверхности. Такой сбой встречается достаточно часто, чтобы уделить ему особое внимание при разработке протокола, и, как правило, он проявляется скорее как пробел в исходных допущениях, чем как задокументированный риск.

Упаковка, которая плавает, уменьшает площадь контакта до той части, которая остается ниже уровня жидкости. Мешки с запертым воздухом, герметичные контейнеры с положительной плавучестью и материалы, упакованные в двойные мешки, являются стандартными элементами рабочих процессов с высоким уровнем биологической защиты, и ни один из них не ведет себя предсказуемо в условиях погружения в жидкость без принятия активных мер по их погружению и ориентации в течение времени контакта. Протокол, определяющий время погружения, но не ориентацию и подтверждение погружения, является неполным, и это может быть неочевидно до тех пор, пока кто-нибудь не задаст вопрос: подверглась ли нижняя сторона плавающего контейнера воздействию дезинфицирующего средства в той же степени, что и погруженные в жидкость поверхности.

Упаковка с поврежденными уплотнениями представляет собой иной риск: попадание жидкости при погружении может привести к загрязнению содержимого контейнера, что особенно важно в случае биологических образцов, исследуемых объектов или документации, вывозимых за пределы зоны. Некоторые повреждения уплотнений заметны еще до погружения, другие — нет. Вторичные пакеты с фольгированной герметизацией и первичные контейнеры с двойной герметизацией требуют четкой проверки целостности упаковки на уровне протокола, а не общего предположения о том, что упаковка на выходе из зоны подходит для погружения в жидкость.

Задержка воздуха в углублениях поверхностей, резьбовых соединениях и местах соприкосновения крышки с гнездом приводит к образованию локальных зон отсутствия контакта, которые остаются незаметными при стандартной погружной перекачке. Геометрия этих зон более предсказуема, чем в случае отказов, связанных с плаванием или утечкой, однако они остаются столь же незаметными при отсутствии в протоколе этапа проверки контакта с поверхностями. Следствием этого является не только неопределенность в отношении эффективности, но и отсутствие каких-либо задокументированных доказательств того, что эти поверхности действительно соприкасались. Для маршрута выхода из погружной ванны, обслуживающего лабораторию по работе с отдельными агентами или производственный комплекс для клинических препаратов, такое отсутствие является уязвимостью, подлежащей проверке.

Ни один из этих рисков не исключает возможность использования резервуаров для погружения в условиях высокой степени биологической защиты. Однако они требуют, чтобы протокол биобезопасности был составлен с учетом проверки контакта с поверхностями, а не только с учетом выбора дезинфицирующего средства и времени погружения.

Взаимосвязь между показателями цикла и нагрузкой на систему аэрации при переносе VHP

Проходная камера VHP генерирует иной тип эксплуатационной документации, чем камера погружения. Каждый цикл контролируется и регистрируется ПЛК, при этом на протяжении всего цикла фиксируются критические параметры. В условиях, регулируемых FDA, где применяется 21 CFR, часть 11, такой сбор данных обеспечивает готовность электронных записей к аудиту и прослеживаемость на уровне отдельных циклов, чего протоколы погружения в жидкость конструктивно не могут обеспечить. На практике это означает не то, что циклы VHP автоматически соответствуют требованиям, а то, что цепочка доказательств встроена в сам процесс — в то время как эффективность бака для погружения зависит от соблюдения оператором протокола, который может генерировать или не генерировать документацию в режиме реального времени.

Компромиссом здесь является пропускная способность. Цикл, длительность которого составляет от 30 до 45 минут на одну партию (причем этот диапазон зависит от характеристик партии и времени, необходимого для аэрации остаточного перекиси водорода до безопасных уровней для выпуска), создает фиксированный интервал перегрузки, который не сокращается. В условиях перегрузки с низкой или умеренной частотой — например, от одного до пяти выходов за смену — такая продолжительность цикла является приемлемой. В условиях, когда материалы выходят из зоны локализации непрерывно в течение всего рабочего дня, нагрузка, связанная с аэрацией, накапливается и становится существенным ограничением пропускной способности. Команды, которые выбирают технологию VHP, ориентируясь на эффективность дезактивации, но не моделируя соотношение частоты передачи и продолжительности цикла, как правило, сталкиваются с эксплуатационным конфликтом уже после установки, когда проходной шкаф превращается в очередь, а не в механизм передачи.

Варианты вентиляции и обработки воздуха, доступные в современных конфигурациях проходных камер VHP, позволяют решать проблему удаления остаточного перекисного газа, но не сокращают продолжительность цикла. Они определяют, будет ли остаточный газ сбрасываться в атмосферу помещения, отводиться в специальную систему или подвергаться каталитическому разрушению — и выбор между этими вариантами имеет последствия как для монтажа, так и для технического обслуживания. Конфигурация с автономной вентиляцией требует подключения к вытяжной системе объекта; метод каталитического уничтожения требует замены расходных материалов по установленному графику. Ни один из этих элементов не является пассивным, и оба должны быть определены на этапе разработки технического задания (URS) с участием инженерной группы объекта, а не рассматриваться как деталь, относящаяся к этапу ввода в эксплуатацию.

Факторы безопасности оператора и частоты перемещений

Обе системы обеспечивают герметичность во время перемещения за счет блокировки двойных дверей, что означает: в обеих системах соблюдается общий базовый принцип — предотвращение одновременного открытия дверей «чистой» и «грязной» сторон. Различия в уровне безопасности между этими двумя системами выходят за рамки данного базового принципа и наиболее актуальны в условиях, где частота перемещения высока или где аварийные ситуации требуют специальных мер реагирования.

Передаточный шкаф VHP оснащен кнопкой аварийной остановки и клапаном аварийного сброса давления — эти элементы становятся актуальными в тех случаях, когда оператору необходимо прервать текущий цикл, не дожидаясь его нормального завершения. В условиях высокой степени изоляции, когда в камере присутствует VHP, сочетание герметичных дверей с блокировкой и надувными прокладками и доступного пути аварийного сброса отражает конкретный сценарий эксплуатационного риска — такой сценарий должен учитываться при обучении операторов и разработке аварийных процедур, а не предполагаться, что его управление полностью обеспечивается исключительно аппаратными средствами.

С точки зрения оперативного темпа работы сенсорный интерфейс и возможность ручного управления на камере передачи с VHP обеспечивают повторяемое выполнение циклов без необходимости выполнения ручных этапов протокола между передачами. Рабочий процесс с использованием погружной камеры операционно быстрее в расчете на одну передачу — время погружения короче, чем полный цикл VHP, — однако отсутствие автоматизированных подтверждений прохождения цикла означает, что частота передач создает дополнительную нагрузку на документацию, а не снижает её. В условиях, когда каждое событие переноса должно быть отслеживаемым, высокочастотная эксплуатация погружной камеры может потребовать ручного ведения журналов, что становится все сложнее поддерживать на надёжном уровне при больших объёмах работы.

Матрица принятия решений для путей эвакуации с высоким уровнем биологической защиты

Выбор между этими двумя системами невозможно определить, просто сравнивая эффективность дезактивации в отрыве от других факторов. Важную роль в принятии решения играют убедительность данных валидации, предсказуемость продолжительности цикла, совместимость с загрузкой и гибкость конфигурации установки; недооценка любого из этих факторов приводит к созданию системы, которая, хотя и решает задачу, для которой она была оптимизирована, создает при этом ограничения в других аспектах эксплуатации.

Проходной шкаф VHP обеспечивает цепочку доказательств валидации — снижение концентрации на 6 логарифмов по отношению к Geobacillus stearothermophilus биологические индикаторы, параметры цикла, регистрируемые системой PLC, и сбор данных в соответствии с требованиями 21 CFR, часть 11 — что является более надежным подходом, чем модель эффективности, основанная на соблюдении протокола. Для объектов, работающих под надзором FDA, или в случаях, когда в ходе инспекции вероятно тщательное изучение документации по валидации деконтаминации на уровне выходного тракта, это различие имеет значение и должно учитываться соответствующим образом. В «Руководстве ВОЗ по биобезопасности в лабораториях» (4-е издание) рассматриваются принципы деконтаминации, применимые как к методам дезинфекции жидкостями, так и к методам в паровой фазе; в нем не предписывается использование конкретной технологии на выходе, но устанавливается требование о том, чтобы методы деконтаминации проходили валидацию, а доказательства валидации документировались и хранились. Это требование применимо к обеим системам и должно определять порядок их проектирования и эксплуатации.

«Данк-танк» является более простым в эксплуатации решением для грузов, допускающих погружение в воду, в условиях высокой частоты перемещений, когда протокол биобезопасности можно составить с достаточной точностью, чтобы учесть поддержание концентрации, проверку поверхностного контакта и ведение документации. Его ограничением является не сама технология, а отсутствие автоматизированного механизма подтверждения циклов, что возлагает бремя ведения документации на протокол и оператора, а не на систему. В условиях, когда эту нагрузку можно надежно контролировать, погружная камера остается практичным и обоснованным вариантом решения.

В приведенной выше таблице параллельно представлены пять ключевых факторов, влияющих на принятие решения. При планировании расположения оборудования особое внимание следует уделить строке «Гибкость конфигурации»: проходной шкаф VHP может поставляться со встроенным или мобильным генератором H₂O₂ и адаптироваться к различным конфигурациям вентиляции, что дает инженерным командам больше возможностей для установки в помещениях различной планировки. Резервуар для погружения представляет собой стационарную конструкцию из нержавеющей стали, что упрощает механическую часть проекта, но снижает гибкость планировки в случае изменения расположения точек передачи в ходе проектирования объекта.

Подробные рекомендации по техническим характеристикам вариантов конфигурации проходного шкафа VHP, включая интеграцию генератора и варианты системы вентиляции, см. в Ящик для пропусков VHP страница продукта. Информация о том, в каких случаях технология VHP является обязательным вариантом маршрута эвакуации — а не просто предпочтительным выбором — приведена в Коробка для пропуска VHP для обеспечения биобезопасности: когда требуется перекись водорода.

Наиболее эффективный подход к принятию этого решения заключается не в том, какая система демонстрирует лучшую производительность, а в том, какая из них соответствует тем ограничивающим факторам, которые изменить сложнее всего: чувствительности материала загрузки к влажности, стандартам подтверждающей документации, требуемым нормативными органами, а также частоте перемещения, которую необходимо поддерживать в реальных условиях эксплуатации. Если какое-либо из этих трех ограничений явно склоняет выбор в пользу одной из систем, оно, как правило, перевешивает остальные факторы. В случаях, когда ограничения действительно сбалансированы, решающими факторами становятся гибкость конфигурации проходного шкафа VHP и скорость работы погружной камеры, и выбор сводится к планировке объекта и моделированию пропускной способности, а не к эффективности дезактивации.

Прежде чем включать любую из систем в URS, необходимо уточнить, какая модель документирования предусмотрена протоколом биобезопасности для погружной камеры или какова мощность установки по извлечению и обработке воздуха для системы VHP — в зависимости от того, какая система рассматривается. Оба этих фактора являются ограничивающими условиями на поздних этапах, которые повлияют на объем валидации, если их не учесть на раннем этапе.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Можно ли использовать бассейн для погружения в воду в условиях, регулируемых FDA в соответствии с GMP, или нормативный контроль автоматически требует применения VHP?
A: Резервуар для погружения не исключается из сред, подпадающих под требования GMP, однако данные валидации, которые он может предоставить, принципиально отличаются от данных, получаемых при использовании VHP. Поскольку эффективность резервуара для погружения зависит от соблюдения протокола, а не от автоматической регистрации циклов, бремя документирования ложится на оператора и письменный протокол — отсутствует журнал циклов, сгенерированный ПЛК, который можно было бы представить в рамках подачи документации или аудита. В тех случаях, когда в ходе инспекции FDA вероятно будет проводиться тщательная проверка записей о дезактивации на выходе на уровне отдельных циклов, этот пробел становится риском, подлежащим рассмотрению. Перед тем как принять решение об использовании погружной камеры в условиях регулируемого производства, команды должны оценить, способна ли инфраструктура документирования их объекта надежно обеспечивать ручную регистрацию с той частотой, с которой они фактически работают.

Вопрос: Как изменится пропускная способность, если в цехе, где в течение всей смены ведется непрерывная разгрузка материала, установить проходную камеру VHP?
A: Пропускная способность будет ограничиваться этапом аэрации, а не этапом деконтаминации. Базовый цикл продолжительностью 30 минут может увеличиваться до 40–45 минут в зависимости от характеристик нагрузки и времени, необходимого для снижения остаточного содержания перекиси водорода до безопасного уровня для выпуска — и этот интервал нельзя сократить без изменения конфигурации системы аэрации. При работе с низкой или умеренной частотой фиксированная продолжительность цикла не представляет проблем. В условиях непрерывного выхода накопившаяся нагрузка на аэрацию создает очередь, которую проходной шкаф не рассчитан принимать. Частоту перемещений следует моделировать с учетом полной продолжительности цикла — включая аэрацию — до того, как будет определена спецификация системы, а не после того, как в ходе установки выявится узкое место.

Вопрос: Если материал загрузки подходит для погружения, существуют ли какие-либо условия, при которых VHP всё же будет лучшим выбором?
A: Да — в тех случаях, когда внешняя упаковка груза не позволяет обеспечить надежный полный контакт с поверхностью во время погружения. Даже если содержимое устойчиво к воздействию влаги, геометрия упаковки, в которой воздух задерживается в углублениях или резьбовых соединениях, либо первичные контейнеры с неопределенностью в герметичности создают риск неполного контакта, который протокол погружения в ванну не может устранить автоматически. В таких случаях профиль сухих паров VHP обеспечивает более равномерный контакт с геометрией поверхности, не завися от смачивания жидкостью, а валидация с использованием биологического индикатора с эффективностью 6 лог предоставляет документально подтвержденные доказательства уничтожения микроорганизмов, которые протокол погружения, зависящий от контакта с поверхностью, не может воспроизвести. Устойчивость материала к влаге является необходимым условием для использования погружной ванны, но этого недостаточно, когда геометрия упаковки сложна или целостность уплотнения не может быть подтверждена при каждой перегрузке.

Вопрос: Как выбор между встроенным и мобильным генератором H₂O₂ влияет на повседневную эксплуатацию проходного шкафа с высокочастотной стерилизацией (VHP)?
A: В статье отмечается, что доступны обе конфигурации, однако не дается ответа на вопрос о компромиссе между ними с точки зрения эксплуатации. Встроенный генератор напрямую подключает подачу H₂O₂ к установке, что способствует воспроизводимости цикла и сокращает количество переменных, влияющих на подачу концентрата, — однако это также означает, что проходной шкаф выходит из строя, если генератору требуется техническое обслуживание. Мобильный генератор сохраняет гибкость и может обслуживать несколько установок на объекте, но вносит изменчивость в подключение, размещение и график технического обслуживания генератора, что сказывается на стабильности цикла. Этот выбор имеет последующие последствия как для объема валидации, так и для планирования технического обслуживания, и должен быть сделан совместно с инженерной командой объекта на этапе URS, а не рассматриваться как деталь конфигурации на этапе FAT.

Вопрос: Является ли бассейн для погружения в воду реалистичным путем эвакуации из лаборатории, работающей с особо опасными агентами, или данная категория биобезопасности требует дезактивации в паровой фазе?
A: Резервуар для погружения может служить допустимым способом выхода при определенных уровнях локализации особо опасных агентов, однако требования протокола биобезопасности при этом становятся значительно более строгими. Нормативные акты CDC/USDA по особо опасным агентам и «Руководство по биобезопасности в лабораториях» ВОЗ (4-е издание) устанавливают, что дезактивация должна проходить валидацию, а результаты должны документироваться и храниться — при этом они не предписывают использование какой-либо конкретной технологии выхода. Однако объекты, работающие с отдельными агентами, подлежат инспекции со стороны федеральных органов, которые будут тщательно проверять записи о валидации деконтаминации. Отсутствие данных об автоматизированных циклах при эксплуатации погружной ванны возлагает всю ответственность за ведение документации на протокол, график контроля концентрации дезинфицирующего средства и оператора. Вопрос о том, можно ли надежно выполнять эти требования с необходимой частотой и в соответствии с требуемыми стандартами, зависит от конкретного объекта и должен быть решен совместно с ответственным за биобезопасность зарегистрированной организации до того, как будет определен путь выхода.