Направление давления изолятора является проектным параметром, а не исходным допущением. Его выбор до определения цели защиты приводит к созданию барьера, который эффективно противостоит не тому риску. Решение принимает лицо, ответственное за обеспечение защиты продукта или локализацию рисков в рамках проекта, и оно должно быть принято до того, как в обсуждение будут включены конфигурации перчаток, интерфейсы передачи или стратегия мониторинга.
Цель защиты перед направлением давления
| Цель защиты | Общая оценка концепции давления | Граница принятия решения |
|---|---|---|
| Предотвращение попадания загрязняющих веществ для защиты продукции | Положительное давление | Само по себе направление движения не является доказательством того, что конструкция более безопасна; необходимо определить опасности, связанные с изделием, оператором и окружающей средой. |
| Хранить опасные материалы в целях обеспечения безопасности оператора или защиты окружающей среды | Отрицательное давление | Само по себе направление не является основанием для утверждения, что утечка локализована или что конструкция является более безопасной; следует использовать критерии оценки рисков и допустимых уровней риска, разработанные специально для данного проекта. |
Направление давления — это механизм, позволяющий контролировать направление движения воздуха через границу барьера. Само по себе оно не описывает, что именно защищает данный барьер. Два изолятора могут выглядеть одинаково по конструкции корпуса, портам для перчаток и переходным узлам, но при этом служить противоположным целям, поскольку цель определяется тем, чему противостоит перепад давления: проникновению загрязняющих веществ к защищаемому продукту или утечке опасных веществ в сторону оператора или окружающей среды.
Именно поэтому цель защиты должна быть сформулирована в первую очередь, причем достаточно конкретно, чтобы служить основой для проектного решения. Недостаточно просто назвать “стерильность” или “изоляцию” в качестве цели; в проекте необходимо определить, что именно защищается и от чего. Продукт, который должен оставаться свободным от загрязнения, поступающего из окружающей среды или от оператора, указывает на один из путей оценки. Материал, представляющий опасность для людей или окружающей среды вокруг изолятора, указывает на другой. Если проект включает как продукт, который должен оставаться незагрязнённым, так и само по себе опасное соединение, эти две цели могут создавать противоположные давления, и решение зависит от выбора конфигурации изолятора — каскадных зон давления, выделенных путей переноса или разделенных этапов процесса — а не от выбора одного направления и рассмотрения его как универсального средства защиты.
Последствия пропуска этого этапа проявляются позже, при составлении критериев приемки. Заданное значение давления, порог срабатывания сигнализации или целевое значение восстановления после переходного процесса имеют смысл только тогда, когда ясно, какой режим отказа они призваны выявить. Составление этих критериев до того, как будет определена цель, как правило, приводит к появлению цифр, которые оправданы сами по себе, но не связаны с реальной опасностью. Именно по этой причине поставщику сложно конструктивно участвовать в обсуждениях по выбору изоляторов, которые начинаются со слов “нам нужно положительное давление” или “нам нужно отрицательное давление” без предварительного указания опасности, которую призван устранить проект — такое направление представляет собой вывод, а не исходные данные.
Задача проектной группы на данном этапе заключается в том, чтобы в письменной форме зафиксировать, что именно изолятор должен предотвращать проникновение наружу и что он должен удерживать внутри, включая любые вторичные опасности, сопутствующие основной. Этот документ становится ориентиром для всех последующих решений, связанных с давлением.
Риски, связанные с защитой продукции, устраняемые за счет концепции положительного давления
Концепция положительного давления, как правило, применяется в тех случаях, когда основной проблемой является попадание загрязняющих веществ на продукт, который должен оставаться стерильным или иным образом защищенным от окружающей среды. Внутри изолятора поддерживается давление, превышающее давление в прилегающем помещении, благодаря чему при любой утечке в уплотнении двери, перчаточном порте или переходном соединении воздух вытесняется наружу, а не втягивается внутрь в нефильтрованном виде. Данный механизм защищает продукт, используя давление в качестве пассивного барьера против проникновения, независимо от бдительности оператора.
Эта концепция исходит из того, что то, что образуется внутри изолятора — продукт, технологический воздух, любые остатки материала — само по себе не представляет опасности, которую могла бы создать утечка наружу. В тех случаях, когда это предположение верно, положительное давление является прямым способом защиты асептической границы и соответствует стратегиям контроля загрязнения, описанным для защиты стерильных продуктов, включая требования к мониторингу давления, регистрации показателей и срабатыванию сигнализации, изложенные в Приложение 1 к GMP ЕС для барьерных систем, используемых в стерильном производстве. Структура Приложения 1 разработана специально для условий стерильного производства, и содержащиеся в нём рекомендации по давлению в помещении не могут быть напрямую применены в качестве универсальных заданных значений для изоляторов; соответствующие каскадные и дифференциальные значения всё равно необходимо рассчитывать с учётом конкретного технологического процесса и конфигурации помещения.
Условие, при котором данное суждение меняется, определяется тем, что обрабатывает изолятор. Если асептический изолятор с избыточным давлением впоследствии используется или рассматривается для использования с веществом, представляющим опасность для оператора или окружающей среды, утечка наружу перестает быть допустимым побочным эффектом и становится именно тем режимом отказа, предотвращению которого и служит цель локализации. Именно по этой причине избыточное давление нельзя рассматривать как универсальное правило по умолчанию, согласно которому “чем чище, тем безопаснее”. Это безопаснее для продукта. Но это не является по своей сути более безопасным для людей или окружающей среды вокруг установки.
К вариантам конфигурации, обусловленным задачей обеспечения положительного давления и защиты продукта, относятся: соединительные узлы, предназначенные для ограничения проникновения внешних веществ во время перемещения материала; системы перчаток и рукавов, выбранные с учетом необходимости обеспечения герметичности при длительном положительном перепаде давления; а также схемы мониторинга, в которых падение давления до уровня атмосферного давления рассматривается как основное условие срабатывания сигнализации, а не его повышение. A изолятор для проверки стерильности созданное для этой цели, спроектировано с учетом защиты от проникновения, и эта концепция должна быть четко сформулирована в техническом задании проекта (URS), а не оставаться неявной в названиях оборудования.
Опасности для операторов или окружающей среды, связанные с концепцией отрицательного давления
Рассматривается концепция отрицательного давления, при которой опасность представляет материал, находящийся внутри изолятора, а цель защиты заключается в предотвращении его попадания к оператору или в окружающую среду. Давление внутри изолятора поддерживается на уровне ниже, чем в прилегающем пространстве, благодаря чему при любой утечке воздух втягивается внутрь, а не выталкивает содержащийся материал наружу. Этот механизм основан на том же физическом принципе, что и в случае положительного давления — перепад давления определяет направление утечки — но применяется к противоположной задаче удержания.
Данная концепция предполагает, что поток воздуха, поступающий внутрь, на котором она основана, сам по себе не ставит под угрозу то, что проект также должен защищать, например, стерильность продукта внутри того же самого корпуса. Если проект связан с опасным активным ингредиентом, который также требует асептического обращения, то отрицательное давление само по себе обеспечивает локализацию, но оставляет открытым вопрос об асептике, и эти два требования необходимо согласовать с помощью дополнительных конструктивных мер, а не только за счет направления давления. Это соответствует подходу к оценке рисков и проектированию закрытых систем или барьерных конструкций, описанному в Руководство ВОЗ по фармацевтическим препаратам, содержащим опасные вещества, в котором меры по локализации и защите операторов рассматриваются как результаты задокументированной оценки рисков, а не как фиксированное значение давления. В данном руководстве не устанавливаются пределы воздействия для конкретных соединений или конкретные показатели локализации; они по-прежнему определяются на основе собственной оценки рисков проекта и диапазона профессионального воздействия, установленного для рассматриваемого материала.
Условием, которое в данном случае наиболее непосредственно влияет на конфигурацию, является уровень локализации, требуемый для данной опасности. Работа с материалами повышенной опасности, например операции классов OEB4/OEB5, как правило, обусловливает более тщательный подход к выбору систем перчаточных портов, интерфейсов портов быстрой передачи, а также способов изоляции потоков поступающих и выходящих материалов от окружающего пространства — эти аспекты более подробно рассмотрены в Выбор изолятора с отрицательным давлением для конкретных применений в OEB5. Поставщик изолятора не может определить показатель локализации риска, не зная классификации опасности соединения и эксплуатационных режимов, которые должны быть учтены в рамках проекта; эта информация должна быть получена из оценки рисков, проведенной заказчиком проекта, а не из проектной документации на оборудование.
Стратегия мониторинга изолятора с отрицательным давлением также противоположна стратегии для изолятора с положительным давлением: система сигнализации рассчитана на обнаружение не падения, а повышения давления до уровня атмосферного, поскольку именно повышение давления сигнализирует о потере втягивающей силы, предотвращающей выход опасного вещества наружу.
Меры реагирования на аварии, связанные с утечками, повреждением перчаток и срабатыванием сигнализации давления
Именно при возникновении переходных явлений — пробое перчатки, открытии двери, неисправности вентилятора или скачке давления, вызывающей срабатывание сигнализации — на практике проверяется эффективность концепции давления, поскольку характеристики в установившемся режиме мало что говорят о том, что происходит при кратковременном нарушении целостности барьера. Требования к реакции системы различаются для изолятора с положительным давлением, предназначенного для защиты продукта, и изолятора с отрицательным давлением, предназначенного для локализации утечки, поскольку риски, связанные с каждым из этих режимов отказа, носят противоположный характер.
В случае концепции положительного давления прорыв перчатки или открытие двери создают угрозу попадания загрязнений внутрь; в этом случае актуальным вопросом является то, насколько быстро и надежно система сможет восстановить поток воздуха наружу и как должен реагировать технологический процесс внутри помещения в ходе восстановления. В случае концепции отрицательного давления то же самое физическое явление создает угрозу выхода загрязнений наружу, и приемлемая реакция может включать иные механизмы изоляции или блокировки, поскольку проект призван предотвратить именно распространение опасности в нежелательном направлении.
Именно поэтому общих формулировок требований к системе сигнализации в техническом задании недостаточно. Эффективная спецификация требований к системе (URS) определяет, что должен делать изолятор в каждом рабочем состоянии при каждом конкретном переходном состоянии: пробое перчатки во время активных манипуляций, открытие двери во время перекачки материала, неисправность вентилятора в режиме ожидания и сохранение сигнала тревоги дольше установленного времени. Если в проекте также определены блокировки — приостановка процесса, блокировка перекачки или уведомление оператора — эти действия должны быть привязаны к конкретному переходному событию, на которое они реагируют, а не описываться как единая общая реакция.
Условием, определяющим необходимые меры реагирования, является обратимость опасности. Если последствием кратковременного проникновения вещества является необходимость переделки продукции или риск для партии, то при реагировании целесообразно уделять приоритетное внимание минимизации сбоев в работе. Если же последствием кратковременного выхода вещества является подверженность оператора воздействию, то при реагировании необходимо в первую очередь перекрыть путь распространения, даже если это означает остановку технологического процесса. Ни одна из этих мер реагирования не является универсально более консервативной, чем другая; каждая из них является правильной для той опасности, на случай которой она разработана. Проектная группа, переходящая от определения целей к разработке технических требований, должна убедиться, что для каждого указанного переходного состояния назначена соответствующая мера реагирования, определены действия по восстановлению работоспособности и указаны обоснования того, почему данная мера соответствует основной цели защиты.
Приемочные тесты, подтверждающие работоспособность выбранной концепции
| Сфера применения решения | Соответствующая нормативная база | Данные, необходимые для определения или проверки | Что не определяется данной концепцией |
|---|---|---|---|
| Защитный барьер для продукции | Приложение 1 к GMP ЕС | Стратегия контроля загрязнения, мониторинг давления, регистрация показаний и сигнализация в режимах работы, указанных в техническом задании (URS) | Универсальное заданное значение давления изолятора или результат локализации утечки |
| Удержание опасных веществ и защита оператора | Требования ВОЗ по надлежащей производственной практике (GMP) для фармацевтических препаратов, содержащих опасные вещества | Оценка рисков и данные о закрытых системах или барьерных конструкциях в режимах эксплуатации, указанных в техническом задании (URS) | Предельно допустимая концентрация для конкретного соединения или результат локализации загрязнения для конкретного проекта |
| Проектирование и утверждение сепарационных устройств | ISO 14644-7:2004 | Документация по проектированию, монтажу, испытаниям и сертификации для выбранного варианта применения | Значения давления или технологические процессы, специфичные для конкретного применения; в данном издании указано, что оно подлежит пересмотру |
Чтобы подтвердить работоспособность концепции поддержания давления, необходимо провести испытания в тех режимах работы, которые фактически используются в проекте, а не только в режиме стационарного холостого хода. Перепад давления, сохраняющийся при беспотревожной работе, мало что говорит о том, что произойдет в случае пробоя перчатки, перекачки или отказа вентилятора, поэтому режимы работы, указанные в техническом задании (URS), должны быть именно теми режимами, которые проверяются в ходе приемочных испытаний, а не их упрощенным подмножеством.
Если целью проекта является защита продукта, критерии приемки соответствуют стратегии контроля загрязнения, мониторингу давления, ведению записей и требованиям к сигнализации, описанным в Приложении 1 к GMP ЕС — испытания проводятся конкретно в рабочих режимах, определенных в URS, поскольку контекст стерильного производства, заложенный в Приложении 1, сам по себе не предоставляет универсального заданного значения давления или результатов по локализации загрязнения на рабочем месте. Если целью является удержание опасных веществ и защита оператора, доказательства соответствуют подходу, основанному на оценке рисков и использовании закрытых систем или барьерных конструкций, описанному в руководстве ВОЗ по опасным фармацевтическим продуктам, и также применяются во всех режимах, указанных в URS, поскольку данное руководство не устанавливает пределов воздействия для конкретных соединений или результатов локализации, специфичных для конкретного проекта. Проект, в котором реализуются обе цели, требует доказательств приемки для каждой из них, а не одной серии испытаний, которая, как предполагается, охватывает обе цели.
Что касается самого разделительного устройства — конструкции изолятора, его соединительных элементов и его монтажа — ISO 14644-7 определяет общие рамки проектирования, монтажа, испытаний и приемки разделительных устройств. В нём не приводятся конкретные для отдельных применений значения давления или технологические параметры, а само издание помечено как подлежащее пересмотру, поэтому проектная группа, ссылающаяся на него, должна рассматривать его как основу для конструктивных испытаний, которую необходимо заполнить собственными критериями приемки проекта, а не как источник фиксированных значений.
На этом этапе информация о проекте, предоставленная заказчиком, становится непосредственно пригодной для использования: техническое задание (URS), в котором указаны цель защиты, испытуемые режимы работы и переходные состояния, на которых должны проводиться испытания, дает поставщику конкретную основу для подготовки коммерческого предложения и проверки конфигурации, вместо того чтобы вынуждать его делать предположения о том, какие режимы отказа имеют значение. Приемочные испытания, проводимые на основе этой документации — будь то FAT, SAT или этап квалификации — демонстрируют, что конкретно поставленная конфигурация соответствует критериям, заданным проектом, а не то, что выбранное направление давления было в общем случае правильным. Если в URS содержатся неясности относительно рабочих режимов или переходных состояний, этот пробел проявляется во время приемочных испытаний в виде неопределенности относительно того, что означает “пройден”, и устранить эту проблему обходится дороже, чем на этапе первоначальной спецификации.
Часто задаваемые вопросы
Q: А что, если в рамках проекта требуется как защита продукции, так и локализация опасных веществ?
A: Не следует выбирать направление давления, исходя только из одной из этих целей. Необходимо задокументировать риски, связанные с продуктом, оператором и окружающей средой, определить, какие последствия отказов должна контролировать конструкция, и установить критерии приемлемости для конкретного проекта в отношении разработанной концепции.
Q: Какую информацию следует определить в техническом задании (URS) до начала оценки концепции давления в изоляторе?
A: Укажите цель защиты, соответствующие опасности, необходимые средства мониторинга и сигнализации, а также рабочие режимы, в которых должна быть продемонстрирована данная концепция. Укажите нормальный режим работы и предсказуемые переходные процессы, такие как открытие дверей, повреждение перчаток, неисправности вентиляторов и срабатывание сигнализации давления.
Q: Как повреждения перчаток и другие кратковременные явления должны влиять на приемочные испытания?
A: Рассматривайте их как конкретные условия эксплуатации с заранее определёнными критериями реакции и приемки. План испытаний должен предусматривать проверку выбранной концепции в каждом из применимых условий, а не опираться исключительно на показания давления в режиме нормальной эксплуатации.
Q: Является ли соответствие Приложению 1 к GMP ЕС, GMP ВОЗ или стандарту ISO 14644-7 доказательством того, что выбранное направление давления является подходящим?
A: Нет. Эти рамочные документы могут служить ориентиром при оценке данных по контролю загрязнения, локализации рисков, проектированию, мониторингу и испытаниям, однако они не предоставляют универсальных значений уставки для изоляторов, пределов воздействия для конкретных соединений или результатов оценки локализации рисков для конкретного проекта. Пригодность по-прежнему необходимо подтверждать с учетом определенных для проекта опасностей, режимов эксплуатации и критериев приемки.
