Контрольный список по управлению изменениями для повторной аттестации изолирующего оборудования

Нарушения в контроле за изменениями в оборудовании локализации чаще всего происходят не во время самой работы, а в сопутствующих процедурах. Техник заменяет прокладку двери, рабочий заказ подписывается, и оборудование вновь вводится в эксплуатацию с использованием активного вещества — при этом никто не проверяет, какая функция локализации подвергалась риску, каково было состояние барьера до изменения и были ли условия после изменения проверены каким-либо образом, помимо визуального осмотра. Последствия этого не являются гипотетическими: случаи загрязнения, внеплановые остановки и замечания регулирующих органов во время инспекций были прослежены до изменений, которые прошли внутреннюю проверку рабочего задания, при этом незаметно ухудшая герметичность системы локализации. Предотвратить это помогает не увеличение объема документации, а дисциплина, заключающаяся в том, чтобы начинать проверку по контрольному списку с нужного места, которым всегда является затронутая функция локализации, а не название задачи технического обслуживания.

Функция локализации последствий как отправная точка для составления контрольного списка

Первый вопрос в любом контрольном списке по управлению изменениями в оборудовании системы локализации не должен звучать так: “Какие работы по техническому обслуживанию проводятся?”. Он должен звучать так: “На какую функцию системы локализации может повлиять данное изменение и каким образом?”. Такая переформулировка меняет то, что проверяется перед началом работ, какой объем испытаний назначается и кто должен утвердить изменение перед возвращением оборудования в эксплуатацию.

В соответствии с руководящими принципами Программы США по “избранным агентам” основные категории оборудования для локализации рисков — биологические шкафы безопасности, системы содержания животных и членистоногих, а также камеры для выращивания растений — прямо указаны в качестве функций локализации рисков, требующих особого внимания. Это является полезным критерием планирования даже для объектов, не подпадающих под действие требований в отношении «избранных агентов», поскольку позволяет соотнести вопрос о контроле изменений с физическим барьером, а не с выполняемой задачей. Замена фильтра в биологическом шкафу безопасности класса II с точки зрения контроля изменений не является просто «заменой фильтра» — это потенциальное изменение схемы воздушных потоков и целостности фильтра HEPA, которые являются барьерными функциями, обеспечиваемыми биологическим шкафом безопасности. Та же логика применима к регулировке вентиляции на стойке IVC или ремонту уплотнения в помещении с контролируемой средой.

В приведенной ниже таблице приведены соответствия между функциями локализации и направлениями контроля изменений, что служит отправной точкой для определения объема контрольного списка. Приведенные примеры не являются исчерпывающими, однако структура столбцов — «функция», «тип оборудования», «направление контроля изменений» и «уточняющий вопрос» — представляет собой формат, который не позволяет подходу, основанному на задачах, преждевременно сузить рамки проверки.

Пропуск этого этапа приводит к конкретному виду неисправности: в записи об управлении изменениями описывается, что именно было сделано с оборудованием, но не указывается, какая функция герметичности могла быть нарушена. Этот пробел невозможно устранить задним числом в ходе аудита. Инспектор, проверяющий запись об управлении изменениями в связи с заменой прокладки BSC, будет ожидать увидеть доказательства того, что была учтена и проверена герметичность воздушного потока, а не просто то, что деталь была заменена в соответствии с техническими требованиями.

Определение состояния оборудования «до» и «после»

Контрольный список по управлению изменениями, в котором отражается только то, что будет сделано после изменения, без документирования проверенного состояния до него, не может обеспечить проведение полноценной оценки воздействия. Состояние “до” — это не исходное допущение, а подтвержденное состояние. Если текущие уставки давления, диапазоны срабатывания сигнализации, соответствие оборудования классу и статус валидации не зафиксированы на момент начала изменения, сравнение «после» теряет точку отсчета, а объем повторной квалификации становится предметом догадок.

Объем реквалификации, определённый без подтверждённого исходного состояния, не основан на оценке рисков — он основан на допущениях.

В руководстве США по “избранным агентам” мониторинг уровня воздействия до и после замены оборудования для обеспечения биологической безопасности рассматривается как мера безопасности, характерная для объектов, работающих с регулируемыми агентами, где предполагается, что после замены риск воздействия снизится или останется на прежнем уровне. Даже в тех случаях, когда это конкретное требование к мониторингу не применяется, лежащая в его основе логика является обоснованной и оправданной в любых условиях обеспечения биологической безопасности: контрольный список должен заставлять команду сформулировать свое представление о том, каким, по их мнению, будет состояние после замены, а затем доказать верность этого предположения перед возобновлением эксплуатации. Колонка «Предположение, подлежащее подтверждению» в оценке воздействия — это именно та часть, которой большинство команд уделяет недостаточно внимания.

Четыре аспекта, которые всегда должны быть задокументированы, — это соответствие оборудования классу, заданные значения параметров и допустимые отклонения, объем повторной аттестации, а также базовые показатели мониторинга облучения (если применимо). В приведенной ниже таблице эти сравнения структурированы с четким указанием допущения, которое должно быть проверено в рамках каждого сравнения.

На практике наиболее распространенным упущением является отсутствие сравнения диапазона допуска. Специалисты фиксируют, что новый регулятор настроен на ту же номинальную уставку, что и старый, не проверяя при этом, являются ли окна сигнализации и поведение системы управления эквивалентными. Более узкий или более широкий диапазон допуска в регуляторе перепада давления может изменить реакцию защитной оболочки на события открытия дверей или дисбаланс притока и вытяжки — разница в характеристиках, которая может не проявиться в данных ввода в эксплуатацию, но станет заметной при эксплуатационной нагрузке.

Объем испытаний в зависимости от типа барьера

Применение универсальных пуско-наладочных испытаний, одинаково проводимых при всех изменениях в системе защитных оболочек, является одним из самых надежных способов составления документации по контролю за изменениями, которая пройдет экспертизу, но при этом не устранит реальный риск. Объем испытаний должен определяться исходя из затронутого барьера, а не на основе стандартного контрольного списка пуско-наладочных работ, прилагаемого к типовому техническому заданию.

Пять типов барьеров охватывают большинство сценариев замены оборудования для локализации: фильтрация воздушных потоков и вытяжных газов, герметичность уплотнений и сохранность давления, целостность систем перекачки и циклов, обеззараживание сточных потоков, а также обеззараживание в автоклаве и с помощью химических средств. Для Условия работы уровня BSL-3 и BSL-4, отработанный воздух необходимо напрямую выводить наружу с помощью Фильтрация HEPA Поэтому в соответствующих случаях проверка целостности фильтров, направления воздушного потока и непрерывности вытяжки после любого изменения, затрагивающего систему вентиляции, является минимальным требованием к испытаниям, а не факультативной проверкой. На объектах, оснащённых системами обеззараживания сточных вод (EDS), объем испытаний после внесения изменений должен включать проверку стерильности EDS, в том числе подтверждение размещения термопар и времени выдержки, до того как потоки жидких отходов будут вновь подключены к тракту очищенных стоков.

Оборудование для дезинфекции сопряжено с особым риском, связанным с определением объема работ: при замене автоклава биологические индикаторы необходимо размещать в геометрическом центре загрузки, в месте, где проникновение пара затруднено в максимальной степени, а не на доступной поверхности. Химическая дезактивация При внесении изменений необходимо убедиться, что новая процедура — будь то дезинфицирующее средство с измененным составом, измененный протокол выдержки или иной интервал между приготовлениями раствора — по-прежнему соответствует требованиям к концентрации активного вещества, времени выдержки и сроку годности или свежести; каждое из этих изменений представляет собой изменение в барьере дезинфекции, которое требует отдельного подтверждения.

Рамки, такие как Приложение 15 к EudraLex и ASTM E2500 предлагают полезные подходы к определению объема верификации с учетом критичности и риска, хотя ни один из них не предписывает фиксированный перечень испытаний для оборудования, обеспечивающего герметичность. Практическая ценность заключается в логике, на которой они основаны: расстановка приоритетов испытаний исходя из того, какую функцию фактически выполняет барьер, какой режим отказа может вызвать внесенное изменение и какие доказательства подтвердят, что барьер функционирует в соответствии с требованиями. Замена прокладки между помещениями APR от, например, запускает проверку герметичности уплотнений и давления — но не проверку HEPA-фильтров, если только модификация двери не повлияла также на соединительный узел с системой вентиляции.

Должности в области инженерного контроля качества и утверждения мер биобезопасности

Изменения в оборудовании для локализации часто поступают на утверждение в рамках инженерных или технических задач, при этом в процесс добавляется этап контроля качества для проверки документации. Экспертиза по биобезопасности либо выделяется в отдельный параллельный процесс, либо полностью пропускается в случае изменений, которые инженерный отдел классифицирует как имеющие незначительное воздействие. Такая схема прохождения процедур приводит к появлению конкретного пробела в обеспечении соответствия: изменение, которое с технической точки зрения является правильным, все же может повлиять на риск воздействия или утечки таким образом, что его можно выявить только в ходе экспертизы по биобезопасности.

Нормативные акты США, регулирующие работу с «избранными агентами», требуют, чтобы план биобезопасности и биологической изоляции предусматривал меры защиты и соответствующие методы работы — в частности, биологические безопасные камеры (BSC), системы содержания животных в клетках, защитные контейнеры для центрифуг, административные меры контроля и средства индивидуальной защиты (СИЗ). Любое изменение, затрагивающее эти меры защиты, должно проходить экспертизу по биобезопасности в рамках процедуры утверждения, а не в виде последующего уведомления. Это различие имеет важное значение, поскольку экспертиза по биобезопасности на этапе утверждения может привести к изменению объема испытаний, потребовать введения дополнительных мер контроля или указать на необходимость обновления методов работы наряду с заменой оборудования. Экспертиза по биобезопасности, проводимая постфактум, не позволяет выполнить ни одну из этих задач без создания записи о контроле изменений с обратной силой.

Изменение, которое инженеры классифицируют как имеющее низкий уровень воздействия, не обязательно будет иметь низкий уровень воздействия с точки зрения биобезопасности — это разные оценки, основанные на разных системах оценки рисков.

В приведенной выше таблице ответственность структурирована по ролям, однако основная мысль, которую она должна отражать, заключается в следующем: каждая из этих трех ролей ставит свои вопросы, и отсутствие хотя бы одного из них приводит к тому, что какая-то категория риска останется непроверенной. Инженерный отдел выясняет, правильно ли выполнено физическое изменение. Отдел контроля качества проверяет, сохраняется ли проверенное состояние. Отдел биобезопасности выясняет, изменился ли риск воздействия или утечки. На все три вопроса необходимо дать ответ, прежде чем изменение, затрагивающее барьеры локализации, поступит на рассмотрение в рамках процедуры утверждения для возобновления эксплуатации.

Анализ медицинских данных перед возвращением к службе

Завершение выполнения производственного задания является административным этапом. Восстановление в эксплуатацию — это решение, связанное с риском. Рассматривать их как равнозначные — это самая распространенная ошибка в процессе контроля за заменой оборудования, обеспечивающего герметичность, и именно она с наибольшей вероятностью может привести к случаю перекрестного загрязнения, внеплановой остановке объекта или выявлению серьезных нарушений в ходе инспекции регулирующих органов.

Прежде чем какое-либо изолирующее оборудование вновь начнет использоваться с живыми агентами или активными фармацевтическими ингредиентами после внесения изменений, пакет доказательств, собранный в ходе процесса внесения изменений, необходимо проанализировать с учетом вопросов, которые изначально возникли в связи с этими изменениями. Если при определении состояния «до» и «после» были выявлены допущения, требующие подтверждения, эти допущения должны быть отражены в пакете доказательств с приложением соответствующих результатов. Необходимо подтвердить состояние дезактивации затронутых лабораторных поверхностей и оборудования, а соответствующий персонал должен быть проинформирован об этом состоянии — это контрольный пункт на уровне объекта, предусмотренный руководством США по «избранным агентам», однако лежащий в его основе подход является обоснованным для любой среды с высоким уровнем биологической защиты, где персонал или окружающая среда могут подвергнуться воздействию вследствие неполной дезактивации перед повторным входом или повторным использованием.

На этапе проверки доказательств необходимо четко задать четыре вопроса: выполнены ли все требуемые испытания, и соответствуют ли их результаты критериям приемки? Подтверждено ли, что загрязненные поверхности и оборудование прошли дезактивацию? Проверен ли отделом обеспечения качества (QA) отчет об управлении изменениями на предмет полноты? Подтвердила ли служба биобезопасности, что меры защиты, принятые после внесения изменений, остаются эффективными? Решение о возвращении к эксплуатации, принятое без утвердительных ответов на все четыре вопроса, не является решением, основанным на оценке рисков, — это решение, обусловленное графиком работ.

Практический способ обеспечить соблюдение этого контрольного пункта заключается в том, чтобы сделать его отдельной, датированной отметкой в протоколе контроля изменений, отличной от закрытия рабочего задания. Если эти два события используют одну и ту же строку для подписи или одно и то же поле даты, проверка становится структурно незаметной и не выдержит тщательной проверки в ходе аудита.

Закрытие процесса контроля изменений после завершения выполнения рабочего задания

Закрытие процедуры контроля изменений должно подтверждать, что функция локализации восстановлена, имеющиеся данные подтверждают это заключение, а объект готов к возобновлению работ, для которых предназначено данное оборудование, — а не просто то, что ремонт или модификация завершены. Смешение этих двух аспектов приводит к появлению записей, в которых указано, что рабочий заказ закрыт в отношении изменения, которое не было подтверждено как завершенное с точки зрения локализации.

Для объектов, работающих с отдельными агентами, либо осуществляющих перенастройку оборудования при смене типа агента или штамма, в отчете о завершении работ должно быть явно подтверждено, что рабочие поверхности и оборудование лаборатории были дезактивированы с целью предотвращения перекрестного загрязнения между отдельными агентами и агентами, не относящимися к этой категории, либо между различными штаммами. Это не обычная проверка состояния помещений — это обязательное условие для безопасного повторного использования помещения, и эта информация должна фиксироваться в отчете о завершении процедуры контроля изменений, а не в отдельном журнале технического обслуживания, на который во время инспекции, возможно, никогда не будут ссылаться.

Закрытие, предшествующее подтверждению дезактивации, — это не проявление административной эффективности, а неконтролируемый переход.

Приложение 15 к EudraLex применяется в качестве рамочной концепции для квалификации и повторной квалификации в случаях, когда речь идет о средах фармацевтического производства или испытаний. Оно подтверждает принцип, согласно которому доказательства повторной квалификации должны быть рассмотрены и одобрены до того, как валидированная система вернется в эксплуатацию — этот принцип напрямую применяется к контролю за изменениями в оборудовании с барьерными свойствами, когда изменение затронуло квалифицированный барьер или параметр. В отчете о завершении процесса должны быть указаны ссылки на доказательства повторной квалификации по номерам документов, должно быть подтверждено, что результаты соответствуют критериям приемки, а также должно быть четко указано, что процесс контроля изменений закрывается в результате данного подтверждения, а не в результате завершения работ.

При закрытии также следует фиксировать, повлекло ли данное изменение за собой какие-либо последующие действия — обновление процедур, пересмотр оценок рисков, новые требования к СИЗ или сроки проведения периодической повторной проверки — и распределить ответственность за их выполнение, а также установить сроки. Запись о контроле изменений, закрытая без фиксации последующих обязательств, создает условия для отклонений от установленных требований: функция локализации возвращается в эксплуатацию надлежащим образом, но процедурная или мониторинговая инфраструктура, которая должна была быть обновлена одновременно с заменой оборудования, остается в том же состоянии, что и до изменения.

Практическая проверка эффективности контрольного списка по управлению изменениями в оборудовании биологической защиты заключается не в том, насколько он исчерпывающий по объему, а в том, заставляет ли он команду последовательно ответить на пять вопросов: какая функция биологической защиты затронута, каково подтвержденное состояние до внесения изменения, какие допущения должны подтверждаться данными после внесения изменения, кто проверил изменение с точки зрения проектирования, обеспечения качества и биобезопасности, и какие данные были проанализированы перед принятием решения о возвращении оборудования в эксплуатацию. Контрольный список, в котором какой-либо из этих вопросов пропущен или объединен с другим, не является упрощённым процессом — это процесс с непроверенной категорией риска.

Перед закрытием любой записи о контроле изменений в оборудовании для локализации загрязнения необходимо убедиться, что пакет подтверждающих документов конкретно касается соответствующего типа барьера, что статус дезактивации задокументирован, а не предполагается, и что разрешение на возвращение в эксплуатацию представляет собой отдельное подтверждение с указанием лица, проводившего проверку. В случае проведения повторной аттестации запись о закрытии должна непосредственно соотноситься с подтверждающими документами по аттестации, а не с датой завершения выполнения рабочего задания.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Мы не работаем с особо опасными микроорганизмами и не эксплуатируем лабораторию уровня BSL-3/4. Актуален ли этот контрольный список по управлению изменениями для нашего комплекса BSL-2 или общего асептического производственного комплекса?
A: Да, основная логика остается в силе, но объем испытаний и строгость утверждения можно адаптировать с учетом вашего класса риска. Последовательность действий — определение затронутой функции локализации, подтверждение состояния «до» и «после», соотнесение испытаний с барьером и отделение возврата в эксплуатацию от закрытия заказа на выполнение работ — столь же ценна и на более низких уровнях локализации. Адаптируйте конкретные испытания и круг лиц, которые должны дать одобрение, но замена подхода «функция прежде всего» на упрощенный подход, ориентированный на задачи, создает те же пробелы в защите от аудиторских проверок в любой контролируемой среде.

Вопрос: После того как мы закрываем запись об управлении изменениями с принятием решения о возвращении в эксплуатацию, каков следующий непосредственный шаг для служб технического обслуживания и эксплуатации?
A: Незамедлительно обновите документацию, подтверждающую валидацию оборудования, а также все связанные с ним эксплуатационные процедуры. Это означает внесение изменений в основную учетную запись актива с указанием новых заданных значений, диапазонов сигнализации, сроков повторной валидации и графиков технического обслуживания. Если в результате изменения были изменены предельные значения системы управления или пользовательские интерфейсы, необходимо привести в соответствие соответствующие рабочие экраны и протоколы реагирования на сигналы тревоги до начала планового использования; в противном случае объект будет эксплуатироваться с несоответствием между фактическим состоянием оборудования после изменения и его конфигурацией, зафиксированной в документации.

Вопрос: Если мы заменим деталь на идентичный компонент, одобренный производителем оригинального оборудования (OEM), можно ли обойтись без полного описания состояния до и после ремонта и просто оформить наряд на выполнение работ?
A: Нет. Даже при замене на аналогичный узел необходимо зафиксировать исходное состояние параметров барьера, которые могли быть нарушены. Полная повторная аттестация может не потребоваться, если уставки или допуски не изменились, но необходимо подтвердить, что функция локализации — герметичность уплотнений, схема воздушного потока, каскад давления — не была нарушена во время замены. Сжатый контрольный список, отражающий результаты измерений до замены и проверку конкретного барьера после установки, является минимальной обоснованной документацией.

Вопрос: Как функциональный подход к контролю изменений соотносится со стандартным процессом контроля инженерных изменений, ориентированным на задачи, с точки зрения затрат времени и обоснованности результатов при аудите?
A: Функциональный подход требует более тщательного предварительного определения объема работ — выявления барьера, документирования параметров до внесения изменений и согласования с подразделениями биобезопасности и контроля качества — но при этом он неизменно обеспечивает более убедительную обоснованность результатов аудита и позволяет выявить взаимодействия рисков, которые упускаются при использовании процессов, основанных на задачах. Записи, основанные на задачах, описывают, какие действия были выполнены с оборудованием, а не какая функция локализации была затронута; этот пробел невозможно устранить в ходе инспекции. Дополнительное время, затраченное на планирование, окупается за счет меньшего количества внеплановых повторных аттестаций и снижения риска возникновения случаев загрязнения.

Вопрос: Подходит ли этот подробный контрольный список по управлению изменениями для небольшого биотехнологического стартапа, в котором работает всего один специалист по обеспечению качества и имеются ограниченные ресурсы?
A: Да, при условии пропорционального подхода. Неподлежащие обсуждению элементы — определение затронутой функции локализации, фиксация исходного состояния, проверка барьера после изменения и принятие отдельного решения о возвращении в эксплуатацию — требуют четкого шаблона, а не большого отдела. Лаконичный одностраничный чек-лист с раскрывающимися списками для выбора типа барьера и маршрута утверждения легко поддерживать в актуальном состоянии. Этот чек-лист защищает именно от тех сбоев в системе локализации, которые нанесли бы малой компании гораздо больший ущерб, чем затраты на их правильное документирование.