Kryteria akceptacji dla laboratoriów BSL-3/4: Oddzielenie limitów projektowych od wytycznych

Obiekt klasy BSL-3 lub BSL-4 może spełniać wszystkie wartości opublikowane w uznanym dokumencie wytycznych, a mimo to nie przejść audytu wewnętrznego, kontroli organu regulacyjnego lub przeglądu przed oddaniem do użytku. Rozbieżność ta wynika zazwyczaj z jednego niepoddanego analizie założenia: że wartości podane w wytycznych stanowią kryteria akceptacji. Tak jednak nie jest, a ta różnica decyduje o tym, czy dokumentacja kwalifikacyjna projektu wytrzyma krytykę, gdy ktoś zapyta, dlaczego dla konkretnego pomieszczenia wybrano właśnie tę konkretną wartość.

Zgoda zaczyna się od zagrożenia, zastosowania i właściwego organu

Kryterium akceptacji ma sens tylko wtedy, gdy jest powiązane z zagrożeniem, które ma kontrolować, z przeznaczeniem danej przestrzeni lub sprzętu, z funkcją zabezpieczenia, którą weryfikuje, oraz z jurysdykcją, w ramach której obiekt funkcjonuje. Liczba pozbawiona tych czterech punktów odniesienia stanowi jedynie punkt odniesienia, a nie kryterium. Ten sam parametr może podlegać różnej logice akceptacji w zależności od tego, jaki czynnik jest przedmiotem postępowania, w jaki sposób eksploatowana jest dana przestrzeń oraz który organ regulacyjny lub instytucjonalny organ ds. bezpieczeństwa biologicznego sprawuje jurysdykcję nad danym projektem.

Ma to znaczenie, ponieważ zespoły pod presją terminów często sięgają po opublikowaną wartość i traktują ją jako uniwersalną. Tak jednak nie jest. Funkcja zabezpieczająca, która musi działać w jednym stanie eksploatacyjnym, niekoniecznie musi działać w innym, a wartość odpowiednia dla jednego profilu zagrożenia może być nieodpowiednia lub niepotrzebnie konserwatywna w przypadku innego. W przypadku gdy przewidywane zastosowanie wiąże się ze zmienną liczbą osób przebywających w pomieszczeniu, wieloma procesami roboczymi lub sprzętem, który podczas pracy zmienia kaskadę ciśnienia w pomieszczeniu, logika akceptacji musi odzwierciedlać tę konkretną konfigurację, a nie ogólny opis typu pomieszczenia.

Właściwy organ regulacyjny określa również, co w ogóle oznacza “akceptacja” z punktu widzenia procedury. Niektóre jurysdykcje wymagają przeprowadzenia oceny ryzyka, w wyniku której opracowuje się środki kontroli dostosowane do konkretnego obiektu; inne oczekują zgodności z określonymi ramami, dopuszczając jednocześnie udokumentowane odstępstwa. Zanim jakikolwiek limit zostanie zapisany w protokole, zespół projektowy powinien być w stanie określić, jakie zagrożenie kontroluje dane kryterium, w jakim scenariuszu użytkowania ma ono zastosowanie, jaką funkcję zabezpieczającą weryfikuje oraz jakie oczekiwania organu regulacyjnego mają decydujący wpływ na decyzję o akceptacji. Jeśli nie da się określić któregokolwiek z tych czterech elementów, kryterium nie jest gotowe do zapisania, niezależnie od przypisanej mu wartości liczbowej.

Wytyczne określają zasady lub metody w ramach określonych granic

Dokumenty wytyczne zyskują swój autorytet dzięki opisaniu zasad i metod, a nie poprzez podawanie stałych wartości, które automatycznie przenoszą się do pliku projektu. Dokumenty te Podręcznik bezpieczeństwa biologicznego w laboratorium WHO, wydanie 4, opowiada się za wykorzystaniem oceny ryzyka do ustalania proporcjonalnych środków kontroli bezpieczeństwa biologicznego: wskazuje zespołowi projektowemu, w jaki sposób należy dostosowywać środki kontroli do poziomu ryzyka, a nie określa, jaka powinna być dopuszczalna wartość dla konkretnego pomieszczenia. Traktowanie zawartych w nim ogólnych wskazówek jako substytutu oceny ryzyka przeprowadzonej dla konkretnego obiektu pozbawia ten podręcznik podstawy, na których opiera się jego logika.

The „Bezpieczeństwo biologiczne w laboratoriach mikrobiologicznych i biomedycznych” autorstwa CDC, wydanie szóste, działa w ten sam sposób, choć z nieco innej perspektywy. Dokument ten wspiera ocenę ryzyka opartą na protokołach oraz proponowane środki ograniczające ryzyko jako zalecane najlepsze praktyki, pozostaje jednak jedynie dokumentem zawierającym zalecenia dotyczące najlepszych praktyk w Stanach Zjednoczonych, a nie dokumentem regulacyjnym. Zespół projektowy może wykorzystać go do ustalenia struktury procesu oceny i ograniczania ryzyka; nie można go jednak powoływać jako źródła obowiązkowego progu kwalifikującego do zatwierdzenia lub odrzucenia, ponieważ nie został opracowany z myślą o pełnieniu tej roli.

EudraLex, tom 4, załącznik 15 działa w sposób bardziej zbliżony do samej mechaniki procesu odbioru. Stanowi podstawę dla śledzenia zgodności z URS, zatwierdzonych protokołów, z góry określonych kryteriów odbioru, odstępstw oraz wniosków wyciągniętych w oparciu o te kryteria. Ramy te mają charakter proceduralny: określają one, w jaki sposób w ramach projektu należy dokumentować, śledzić i rozwiązywać kwestie związane z kryteriami, pozostawiając jednocześnie określenie etapów kwalifikacji oraz samych kryteriów dotyczących konkretnego sprzętu w zależności od okoliczności danego projektu. Żadne z tych trzech źródeł nie nakazuje zespołowi projektowemu przyjęcia konkretnej liczby dla danego pomieszczenia. Tam, gdzie dokument określa zasadę lub metodę, to projektowi pozostaje zadanie zastosowania jej do już zidentyfikowanego zagrożenia, przeznaczenia i uprawnień. Pomylenie metody ze stałym kryterium powoduje, że nawet dobrze udokumentowane protokoły tracą swoją zasadność podczas przeglądu.

Dokumentacja projektowa musi określać mierzalne limity i stany testowe

Po zidentyfikowaniu odpowiednich wytycznych należy sformułować samo kryterium akceptacji na poziomie szczegółowości, którego dokumenty wytyczne nie zapewniają. Uzasadnione kryterium określa stan testowy, w którym zostanie zweryfikowane, przyrządy, które dostarczą wynik decydujący, konfigurację testowanej granicy, wynik decydujący o akceptacji, zapis danych, który musi istnieć po zakończeniu testu, oraz sposób postępowania w przypadku odchylenia, jeśli wynik wykracza poza tę granicę.

Każdy z tych elementów zmienia się w zależności od warunków projektu, dlatego żadnego z nich nie można w całości przejąć z dokumentu referencyjnego. Stan testowy ma znaczenie, ponieważ granica ograniczenia może zachowywać się różnie w zależności od czy drzwi są otwarte, czy zamknięte, czy podłączone urządzenia działają, czy też przestrzeń znajduje się w stanie spoczynku, czy też w trybie operacyjnym; kryterium, które nie określa, który stan ma zastosowanie, jest niemożliwe do zweryfikowania, ponieważ wyniku uzyskanego w jednym stanie nie można porównać z wartością graniczną przeznaczoną dla innego stanu. Znaczenie mają przyrządy użyte do uzyskania wyniku decydującego, ponieważ różne typy i rozmieszczenie przyrządów mogą wskazywać różne wartości dla tego samego parametru; kryterium musi określać, który przyrząd i która metoda dostarczyły wartość, która będzie podlegać ocenie. Konfiguracja graniczna ma znaczenie z tego samego powodu — fizyczny stan uszczelek, przepustnic lub otworów z blokadą podczas badania musi odpowiadać stanowi, który kryterium ma reprezentować.

Dopuszczalny wynik i zapis danych mają na celu zapewnienie możliwości późniejszego zweryfikowania kryterium: inspektor lub audytor powinien być w stanie powiązać wartość zarejestrowaną podczas testu z kryterium, względem którego została zmierzona, bez konieczności odtwarzania z pamięci konfiguracji testowej. Sposób postępowania w przypadku odchylenia musi zostać określony przed rozpoczęciem testów, a nie improwizowany po ich zakończeniu, ponieważ wynik wykraczający poza określone granice wymaga z góry ustalonej ścieżki postępowania, a nie doraźnej decyzji podejmowanej pod presją czasu. Dokument projektowy, który określa limit liczbowy bez tych dodatkowych elementów, przedstawia jedynie wartość, a nie kryterium pozwalające na podjęcie decyzji o akceptacji.

Dokumentacja dostawcy musi zawierać określony zakres oraz uzupełnienie dotyczące zakładu

Certyfikaty dostawców i wyniki badań fabrycznych mają wartość dokładnie w takim zakresie, w jakim rozumie się ich zakres. Certyfikat potwierdza, że konkretna jednostka, w określonych warunkach fabrycznych, osiągnęła określony wynik — i nic więcej. To samo dotyczy wyników badań fabrycznych przeprowadzonych przed wysyłką sprzętu. Oba rodzaje dowodów stanowią uzasadnione elementy dokumentacji kwalifikacyjnej projektu, ale wyłącznie w zakresie, który faktycznie potwierdzają.

W praktyce istnieje ryzyko rozszerzenia zakresu projektu: traktowanie wyników testów fabrycznych danego komponentu tak, jakby odzwierciedlały one wydajność zainstalowanego systemu, lub traktowanie certyfikatu dostawcy dotyczącego jednego interfejsu tak, jakby obejmował on wszystkie interfejsy, jakie urządzenie będzie posiadało po zainstalowaniu. Interfejs przetestowany w izolacji w warunkach fabrycznych nie zachowuje się identycznie po zintegrowaniu z pomieszczeniem, podłączeniu do instalacji budynku i pracy w połączeniu z innymi urządzeniami. W przypadku urządzeń takich jak system filtracji in situ lub Drzwi APR gdy otrzymujemy dokumentację od dostawcy, należy ją potraktować jako raport opisujący, co zostało przetestowane, w jakiej konfiguracji i z jakim wynikiem — a następnie porównać ją z faktycznymi wymaganiami dotyczącymi konfiguracji zainstalowanej w ramach projektu.

W tym momencie analiza luk w ramach testów na miejscu staje się koniecznością, a nie opcją. W odniesieniu do każdego certyfikatu dostawcy lub wyniku badań fabrycznych zawartego w dokumentacji kwalifikacyjnej zespół projektowy powinien określić, których zainstalowanych interfejsów te dokumenty nie obejmują, a które z tych interfejsów w związku z tym nadal wymagają badania terenowe prowadzone zgodnie z zatwierdzonym protokołem projektu. Wynik badań fabrycznych obudowy filtra nie świadczy o właściwościach przewodów wentylacyjnych i przepustnic, do których zostanie ona podłączona na miejscu montażu. Certyfikat uszczelki drzwiowej nie świadczy o właściwościach tych drzwi po ich zamontowaniu w sekwencja blokad w śluzie powietrznej. Gdy dostawcy przekazywane są do oceny informacje dotyczące konkretnego projektu, takie jak zainstalowana konfiguracja, przeznaczenie i warunki na interfejsie, to właśnie te granice zakresu określają, na których częściach przekazanej dokumentacji można polegać bezpośrednio, a które wymagają weryfikacji na miejscu przed ostatecznym zatwierdzeniem.

Odstępstwa i ponowne badania wymagają wcześniej zatwierdzonych zasad podejmowania decyzji

Odchylenie nie jest dowodem niepowodzenia projektu; jest to przewidywalny skutek testowania rzeczywistych, zainstalowanych systemów pod kątem określonych limitów, a dobrze przygotowany projekt traktuje je jako zdarzenie proceduralne, a nie sytuację kryzysową. Tym, co odróżnia dobrze przeprowadzony proces odbioru od chaotycznego, jest to, czy zasady postępowania w przypadku odchylenia zostały uzgodnione przed rozpoczęciem testów, czy też są wymyślane dopiero po uzyskaniu wyniku wykraczającego poza dopuszczalne granice.

Wstępnie zatwierdzona reguła decyzyjna określa, co się dzieje, gdy wynik wykracza poza dopuszczalny zakres: kto zostaje powiadomiony, jakie działania wyjaśniające są wymagane przed zezwoleniem na ponowne badanie, czy ponowne badanie musi odbyć się w identycznych warunkach testowych i przy identycznej konfiguracji granic jak pierwotne badanie oraz jakie dowody muszą towarzyszyć ostatecznej decyzji — niezależnie od tego, czy decyzja ta dotyczy działania naprawczego, zaakceptowanego odstępstwa wraz z uzasadnieniem, czy też zrewidowanego kryterium. Bez tej uzgodnionej z góry struktury odchylenie może prowadzić do niespójnego postępowania w przypadku podobnych zdarzeń w ramach tego samego projektu, co podważa identyfikowalność, którą ma zapewnić dokumentacja akceptacyjna.

Czynnikiem, który najczęściej wpływa na właściwy sposób postępowania w przypadku odchylenia, jest to, czy rozbieżność wynika z działania sprzętu, samej metody badawczej, czy też z błędu w sformułowaniu kryterium. Jeśli rozbieżność wynika z wadliwej metody badawczej lub błędnie sformułowanego kryterium, ponowne przeprowadzenie badania w oparciu o tę samą wadliwą podstawę niczego nie rozwiąże; korekta powinna dotyczyć dokumentu, a nie wyniku. Jeśli rozbieżność wynika z działania sprzętu, pojawia się pytanie, czy można ją wyeliminować poprzez regulację i ponowne badanie zgodne z normą, czy też wskazuje ona na problem projektowy lub instalacyjny, którego proces odbioru nie jest w stanie samodzielnie rozwiązać. Wstępnie zatwierdzony zestaw zasad nie musi przewidywać każdej możliwej rozbieżności, ale musi określać, kto ma uprawnienia do dokonania takiego rozróżnienia oraz jaka dokumentacja jest wymagana do podjęcia tej decyzji przed kontynuowaniem prac.

Ostateczne zatwierdzenie zależy od kryteriów dotyczących identyfikowalności projektu, a nie od etykiet

Ostateczne zatwierdzenie to stwierdzenie, że własne, z góry określone kryteria projektu zostały spełnione, udokumentowane i poddane identyfikowalności — a nie stwierdzenie, że obiekt odpowiada opisanej kategorii. Pomieszczenie może zostać zbudowane, wyposażone i eksploatowane zgodnie z zasadami BSL-3 lub BSL-4 w sensie ogólnym, a mimo to nie posiadać dokumentacji kwalifikacyjnej kwalifikującej się do zatwierdzenia, jeśli kryteria, które faktycznie zostały przetestowane, nigdy nie zostały sformułowane z uwzględnieniem zagrożenia, przeznaczenia, stanu testowego oraz logiki odstępstw wymaganych przez identyfikowalność.

To właśnie jest praktyczny powód, dla którego oznaczenia nie mogą zastąpić kryteriów podczas końcowej weryfikacji. Oznaczenie kategorii opisuje zamierzony poziom bezpieczeństwa; nie określa ono, które urządzenie dało jaki wynik dla danej konfiguracji granicznej, ani nie odnotowuje, w jaki sposób rozwiązano odchylenie. Inspektor, audytor lub recenzent ds. bezpieczeństwa biologicznego w instytucji, badający dokumentację na etapie zatwierdzania, poszukuje łańcucha począwszy od wymagań URS, poprzez zatwierdzony protokół, realizację testu w określonym stanie, aż po zarejestrowany wynik porównany z określonym limitem, przy czym wszelkie odchylenia zostały rozwiązane w sposób udokumentowany i wcześniej zatwierdzony. Jeśli łańcuch ten jest kompletny, projekt może uzyskać zatwierdzenie niezależnie od tego, jak oznaczono pomieszczenie lub system. Jeśli jest niekompletny, żadna etykieta nie wypełni tej luki.

W przypadku sprzętu takiego jak Laboratorium z modułem BSL-3/BSL-4 lub powiązanych z nim systemów drzwiowych oznacza to, że dokumentacja kwalifikacyjna musi uwzględniać granice zakresu ustalone wcześniej w procesie: które wyniki pochodziły z dowodów dostawcy lub zakładu produkcyjnego, a które z badań przeprowadzonych na miejscu zgodnie z protokołem projektu, oraz w jaki sposób każdy z nich został powiązany z kryterium opisanym wraz z jego stanem testowym i dopuszczalnym wynikiem. W przypadku gdy zespoły projektowe nadal muszą potwierdzić, które zainstalowane interfejsy wymagają dodatkowej weryfikacji na miejscu lub które odchylenia pozostają nierozwiązane w stosunku do wcześniej zatwierdzonej ścieżki postępowania, to właśnie od tych konkretnych informacji zależy ostateczne zatwierdzenie — a nie od ogólnego opisu zamierzonej kategorii obiektu.

Często zadawane pytania

Q: Czy wartość dopuszczalną określoną w zewnętrznych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa biologicznego można wykorzystać bezpośrednio jako próg decydujący o zatwierdzeniu lub odrzuceniu projektu?
A: Tylko wtedy, gdy w ramach projektu potwierdzono, że wartość ta jest dostosowana do konkretnego zagrożenia, przeznaczenia, funkcji zabezpieczającej oraz obowiązujących przepisów. Wynikowy limit projektowy należy odnotować w URS, dokumentacji projektowej oraz zatwierdzonym protokole, tak aby można było prześledzić jego podstawę i warunki.

Q: Co należy uzgodnić przed przeprowadzeniem testu odbiorczego?
A: Przed rozpoczęciem testu należy uzgodnić warunki testowe, przyrządy, konfigurację granic, dopuszczalny wynik, wymagany zapis danych oraz procedurę postępowania w przypadku odchylenia. Zapobiega to ocenianiu wyniku w oparciu o warunki lub limity wybrane po zakończeniu testu.

Q: W jaki sposób nabywca powinien porównać materiały WHO, CDC i EudraLex podczas opracowywania kryteriów odbioru?
A: Każdy z tych dokumentów należy wykorzystywać wyłącznie w zakresie, do którego się odnosi: zasady kontroli opartej na ryzyku, wytyczne dotyczące praktyk w zakresie bezpieczeństwa biologicznego lub ramy kwalifikacji i identyfikowalności. Następnie należy określić właściwą jurysdykcję i przełożyć odpowiednie wytyczne na kryteria dostosowane do konkretnego projektu, zamiast traktować wszystkie trzy dokumenty jako wymogi, które można stosować zamiennie.

Q: W jakich przypadkach certyfikaty dostawców lub wyniki badań fabrycznych mogą stanowić podstawę do zatwierdzenia obiektu?
A: Mogą oni zapewnić wsparcie wyłącznie w odniesieniu do produktu, konfiguracji, warunków i wyników mieszczących się w wykazanym zakresie. Należy sporządzić wykaz zainstalowanych interfejsów wykraczających poza ten zakres i uwzględnić je w zatwierdzonych testach na miejscu, stosując limity akceptacyjne określone dla danego projektu.

Q: Co powinno się stać, jeśli wynik testu wykracza poza kryteria akceptacji?
A: Należy postępować zgodnie z trasą odstępstwa i zasadami podejmowania decyzji zatwierdzonymi przed rozpoczęciem testów. Należy zachować pierwotny wynik, udokumentować kryterium, którego dotyczy odstępstwo, oraz warunki testowe, a ewentualne ponowne testy przeprowadzać wyłącznie zgodnie z zatwierdzonym protokołem projektu, tak aby ostateczny wniosek był identyfikowalny.

Q: Jakie dowody powinny stanowić podstawę do ostatecznego zatwierdzenia systemu BSL-3/4?
A: W ostatecznym zatwierdzeniu należy powiązać każde stosowne kryterium projektu z jego podstawą, zatwierdzoną metodą badawczą i jej stanem, wynikiem decydującym, zapisem danych oraz wszelkimi wyjaśnionymi odchyleniami. Sama etykieta określająca poziom zabezpieczenia lub ogólne oświadczenie dostawcy nie wystarczają do ustalenia tego łańcucha.