Квалификация эксплуатационных характеристик систем с высоким уровнем локализации: когда реальные условия эксплуатации влияют на объем испытаний

Планы квалификации систем с высоким уровнем локализации, как правило, утверждаются на ранних этапах проекта, зачастую до завершения разработки стандартных операционных процедур (SOP) и до четкого определения рабочих процессов. Если такой объем работ определяется на основе пустых или статических испытательных условий, система может пройти все приемочные испытания, но при этом выйти из строя при повседневном использовании — поскольку реальные режимы отказа проявляются только тогда, когда руки оператора двигаются в перчатках, загружаются циклы прохождения или циклы стерилизации высокотемпературным паром (VHP) выполняются с учетом реальных конфигураций резервуаров. Последствия этого не всегда заметны на этапе ввода в эксплуатацию; они, как правило, проявляются позже в виде отклонений в технологическом процессе, оспариваемых заявлений о герметичности или результатов аудита, когда данные квалификации не могут подтвердить заявления об эксплуатационных характеристиках. Практический вывод, который поддерживает данная статья, заключается в том, чтобы понимать, когда реальные условия эксплуатации меняют требования к программе квалификации (PQ), и что это означает для объема работ, выбора заменителей, готовности стандартных операционных процедур (SOP) и решения о проведении квалификации в статических условиях или в условиях эксплуатации.

Типичные условия эксплуатации, влияющие на объем работ

Испытания SMEPAC обеспечивают контролируемую точку отсчета для оценки эффективности удерживающих устройств, однако в руководстве ISPE четко указано, что речь идет об испытаниях в лабораторных условиях. Они не отражают ни конкретный технологический процесс, ни реальные условия производства. Рассматривать результаты SMEPAC в качестве доказательства квалификации, репрезентативного для технологического процесса, — это ошибка планирования, имеющая конкретные последствия на последующих этапах: если решение о закупке или приемке основано исключительно на данных SMEPAC, система может быть принята для использования в производственной среде, в условиях которой она фактически никогда не тестировалась.

Основным критерием объема PQ является соответствие оборудования требованиям к эксплуатационным характеристикам при установленном продукте и в условиях, отражающих реальную эксплуатацию. Это не является более строгой интерпретацией SMEPAC — это совершенно иная категория доказательств. Общие принципы квалификации фармацевтического оборудования определяют PQ как этап, на котором проверка функционирования установленного и откалиброванного оборудования (OQ) сменяется подтверждением рабочих характеристик в условиях, типичных для производственного процесса. Для систем с высоким уровнем герметичности это различие имеет важное значение, поскольку герметичность может вести себя по-разному при наличии нагрузки, при активном цикле пропускания или когда оператор физически работает через перчаточный порт.

Следует четко подчеркнуть принципиальное различие между исходными лабораторными испытаниями и проверкой пригодности оборудования (PQ) для конкретного технологического процесса, поскольку на ранних этапах планирования эти два понятия часто рассматриваются как взаимозаменяемые.

Столбец «Ограничения» в данном сравнении представляет собой не просто незначительное предостережение. Если сфера применения не будет перенесена из стандартизированных лабораторных условий в реальные технологические условия, протокол квалификации будет трудно защитить в случае каких-либо возражений в отношении заявления о эксплуатационной локализации — особенно в случае систем, где динамическое использование является частью утвержденной эксплуатационной базы.

Шаблоны нагрузки и рабочие процессы операторов в планировании PQ

Испытания OQ в режиме покоя позволяют оценить работоспособность установленной системы. Они не позволяют определить, что происходит, когда руки оператора нарушают воздушный поток через отверстие для перчаток, когда последовательность ручных манипуляций влияет на динамику давления или когда повторяющиеся вмешательства приводят к появлению эргономических паттернов, с которыми испытания пустой системы никогда не сталкивались. Для любой системы локализации, в которой ручные операции являются частью рутинного рабочего процесса, переход от OQ к PQ является мерой по снижению риска сбоев, а не формальностью в документации.

Это напрямую аналогично практике квалификационных испытаний в «горячих» камерах радиофармацевтических лабораторий, где в руководствах EANM проводится четкое разграничение между испытаниями в режиме покоя (OQ) и испытаниями в режиме работы (PQ) — поскольку движения рук в перчатках могут изменять характер ламинарного потока таким образом, что эти изменения незаметны при испытаниях в режиме покоя. Та же логика применима к любому изолятору, перчаточному боксу или герметичной камере, где вмешательства оператора являются частью нормального производственного процесса. Квалификационные испытания, не воспроизводящие эти вмешательства, могут привести к принятию системы, которая работает хорошо, когда в ней никто не работает.

В документе ICH Q9(R1) представлена концепция управления рисками, которая может быть полезна в данном случае: объем квалификационных испытаний должен определяться с учетом последствий нарушения герметичности и частоты вмешательства оператора, а не исходить из фиксированного количества прогонов или стандартизированного испытания на самый неблагоприятный сценарий. Если ручные операции выполняются часто, ограничены эргономическими факторами или зависят от последовательности действий — например, замена фильтров BIBO, манипуляции через перчаточный порт в контейнерах OEB4/5 или циклы работы с загруженным проходным устройством — эти особенности должны быть учтены при проектировании квалификационных испытаний.

Риск, не учтенный в графе «OQ», как правило, является источником реальных сбоев в производстве. Система, прошедшая испытания в состоянии покоя, но никогда не тестировавшаяся в условиях реального рабочего процесса, может создавать скрытый пробел в системе локализации, который становится заметным только в ходе расследования отклонений или при запросе инспектором данных по квалификации в условиях эксплуатации.

Субституционные условия или условия безопасного использования для испытаний с высоким уровнем локализации

Определение репрезентативных условий эксплуатации для PQ создает непосредственное практическое ограничение: в ходе квалификации не всегда можно использовать реальный API, биологический агент или активное соединение. В ходе испытаний необходимо использовать суррогат, который достаточно точно отражает фактический материал, чтобы результаты были значимыми, при этом не создавая биологического, химического или производственного риска, из-за которого использование реального агента в ходе квалификационных испытаний становится нецелесообразным.

В руководстве SMEPAC перечислены несколько вариантов плацебо с различными размерами частиц и пределами обнаружения. В руководстве также четко указано, что выбор плацебо имеет большое значение: система, протестированная с использованием легко обнаруживаемого суррогата, может пройти критерии приемки, но при этом выйти из строя при испытании с веществом, размер частиц, характеристики обращения или предел обнаружения которого отличаются от испытуемого материала. Это скрытый риск отказа, который может сохраняться на протяжении всего периода ввода в эксплуатацию и в ходе серийного производства.

Неодинаковое качество плацебо у разных поставщиков усугубляет этот риск в сфере закупок.

При сравнении эффективности локализации в конкурирующих системах в ходе закупочного процесса для обеспечения достоверности сравнения необходимо, чтобы в сопоставимых условиях испытаний использовался один и тот же плацебо-препарат. Если один поставщик проводил испытания с использованием более крупного, легче обнаруживаемого суррогатного вещества, а другой — с использованием более мелкого материала с более низким пределом обнаружения, данные об эффективности не поддаются прямому сравнению — и решение о закупке, принятое на этом основании, может привести к выбору системы, которая дала более благоприятный результат испытаний, а не той, которая продемонстрирует лучшую эффективность при работе с реальным соединением.

Прежде чем принимать какой-либо набор данных по квалификации в качестве доказательства эффективности удержания, убедитесь, какой суррогатный препарат использовался, имеет ли он отношение к вашему конкретному АФИ или агенту, а также проводились ли сравнительные испытания поставщиков в одинаковых условиях.

Компромисс между достоверностью и сложностью квалификации

Расширение сферы применения квалификационных испытаний (PQ) с включением типичных рабочих процессов, условий нагрузки и испытаний в присутствии оператора повышает уверенность в эксплуатационных характеристиках системы. В то же время это значительно увеличивает нагрузку на координацию работ. Проведение типичных квалификационных испытаний требует наличия окончательно утвержденных стандартных операционных процедур (SOP), обученного персонала, валидированных замещающих материалов и четко определенной последовательности испытаний, которая должна быть достаточно воспроизводимой для получения обоснованных доказательств приемлемости. Ни одно из этих условий не выполняется автоматически на этапе, когда обычно планируется проведение квалификационных испытаний.

Ошибка в планировании заключается в том, что этот вопрос рассматривается как выбор из двух вариантов: либо провести простое PQ, либо — всестороннее. Более целесообразный подход, соответствующий риск-ориентированному мышлению, изложенному в ICH Q9(R1), заключается в том, что степень сложности должна соотноситься с последствиями. В случае системы, где сбой системы локализации во время рутинной эксплуатации приведет к воздействию на оператора высокоактивного соединения или особого агента, аргументы в пользу более обширных испытаний в процессе эксплуатации являются весомыми, независимо от затрат на координацию. Для системы, в которой эффективность локализации зависит исключительно от исправности установленного механического оборудования, а рабочий процесс прост и выполняется нечасто, более ограниченный объем испытаний может быть оправдан.

Критерии принятия решений не являются произвольными. Расширение объема квалификации, как правило, обусловлено тремя факторами: частотой взаимодействия операторов с системой в ходе рутинной эксплуатации, чувствительностью зоны локализации к этим взаимодействиям, а также сложностью ретроспективного подтверждения того, что данные квалификации охватывали фактический режим отказа. Системы с частым доступом через перчаточные порты, последовательными циклами прохождения или нагрузками на дезактивацию высокотемпературным паром (VHP), которые варьируются в зависимости от кампании, как правило, должны проходить квалификацию в условиях, отражающих эту изменчивость. Системы, в которых основным риском является механический отказ статического барьера, могут не требовать такого же расширения объема квалификации.

Последствия недооценки объема работ вполне конкретны: если заявление о локализации будет оспорено — в ходе аудита, расследования отклонения или после инцидента, повлекшего утечку — доказательства квалификации, не отражающие фактические условия эксплуатации, будет сложно отстоять. В отчете о квалификации будет указано, что система прошла проверку, но не будет указано, что она прошла ее именно в тех условиях, которые привели к рассматриваемому событию.

Готовность к выполнению стандартной операционной процедуры (SOP) перед началом выполнения

Проведение PQ в отношении системы, для которой еще не утверждены окончательные стандартные операционные процедуры (SOP), представляет собой риск для воспроизводимости результатов, а не просто пробел в документации. Если оператор, выполняющий последовательность испытаний, руководствуется черновыми версиями процедур, неофициальными рекомендациями или устными инструкциями, испытание не сможет подтвердить, что система функционирует в соответствии с замыслом в условиях рутинной эксплуатации — поскольку рутинная эксплуатация еще не определена в форме, позволяющей последовательно следовать установленным требованиям.

Это одна из наиболее распространенных проблем, возникающих на поздних этапах проекта при валидации систем с высоким уровнем биологической защиты. ПК часто планируется с учетом графика ввода в эксплуатацию, а стандартные операционные процедуры (СОП) зачастую все еще находятся на рассмотрении к моменту начала периода квалификации. В результате возникает необходимость проводить ПК при наличии неполной документации, а затем завершать рассмотрение СОП — при этом любые изменения в процедурах, внесенные в ходе доработки СОП, могут с технической точки зрения потребовать оценки влияния на квалификацию или частичной повторной квалификации.

Практическая проверка перед проведением PQ должна включать подтверждение того, что соответствующие стандартные операционные процедуры (SOP) утверждены и доступны, что руководства по эксплуатации оборудования доработаны и находятся на объекте, а также что операторы, которые будут проводить испытание, прошли обучение в соответствии с этими процедурами, что подтверждено соответствующими документами.

Элемент определения обязанностей в данной структуре зачастую описан недостаточно подробно. Когда неясно, кто утверждает промежуточные результаты, кто уполномочен приостановить последовательность тестов или как эскалируются отклонения в ходе выполнения, условия тестирования могут изменяться таким образом, что результаты становится трудно воспроизвести или обосновать. Неясные передачи ответственности во время реального прохождения квалификационных испытаний (PQ) представляют собой риск нарушения воспроизводимости, который не фигурирует в протоколах квалификации оборудования, но обязательно отражается в выводах аудита при проверке протокола.

Руководство FDA по валидации процессов подтверждает принцип, согласно которому документированные процедуры и квалифицированный персонал являются обязательными условиями для проведения полноценной квалификации, а не параллельными мероприятиями, которые можно выполнять одновременно. Рассматривать готовность стандартных операционных процедур (SOP) как этап проверки перед началом работ, а не как документацию, которую необходимо доработать постфактум, — именно такой подход обеспечивает надежность документации по квалификации.

Триггер PQ для заявлений о нестатической локализации

Не для каждой системы локализации требуется проведение полного PQ в рабочем режиме. Критерий проведения PQ определяется не только категорией оборудования или его нормативной классификацией — он зависит от того, зависит ли заявленная способность системы к локализации от динамических условий, которые невозможно проверить в ходе испытаний в состоянии покоя.

Для систем, в которых ручные операции являются частью рутинного использования — доступ через перчаточный порт в изоляторе, замена фильтров BIBO в герметичном корпусе с воздуховодами, последовательности перемещения, зависящие от действий оператора, в проходной камере уровня BSL-3 — заявление о герметичности не является статическим. Характеристики воздушных потоков, каскады давления и целостность барьеров в этих условиях могут отличаться от поведения системы в режиме простоя. Когда эффективность локализации зависит от действий оператора и от того, как система реагирует на эти вмешательства, одних только данных операционной квалификации (OQ) недостаточно для подтверждения заявления о локализации. Аналогия с «горячей камерой» из практики квалификации радиофармацевтических лабораторий наглядно иллюстрирует это: в руководствах операционная квалификация (OQ) в режиме покоя специально отличается от производственной квалификации (PQ) в режиме работы именно потому, что движения рук через перчатки могут изменять поле локализации способами, которые незаметны при испытаниях в режиме покоя.

Отсутствие данных PQ в режиме эксплуатации для нестатических заявлений — это не просто неполный набор испытаний, а непроверенное заявление. Если в принципах эксплуатации системы предполагается, что герметичность сохраняется во время плановых операторских вмешательств, а квалификационные испытания в таких условиях никогда не проводились, то данное заявление не подтверждено. Этот пробел становится существенным, когда отклонение от технологического процесса связано с действиями оператора или когда инспектор задает вопрос о том, какие доказательства подтверждают класс герметичности в режиме активной эксплуатации.

Практический критерий срабатывания прост: если заявление о приемке будет иным — или, возможно, менее благоприятным — в случае, когда оператор находится на месте и работает с системой, по сравнению с ситуацией, когда система находится в режиме простоя, компания PQ должна включить условия эксплуатации в документацию для обоснования данного заявления. Для систем локализации, интегрированных в Лаборатории модульного типа уровня BSL-3/BSL-4 когда рабочие процессы операторов носят непрерывный и разнообразный характер, либо для Системы транспортировки и обеззараживания VHP В тех случаях, когда производительность цикла зависит от конфигурации нагрузки, условие срабатывания присутствует практически всегда. Чем раньше на этапе планирования проекта будет выявлено это условие, тем меньше негативных последствий будет иметь расширение объема работ при начале выполнения PQ.

Для команд, занимающихся определением объема квалификационных испытаний по дезактивации, Протокол валидации VHP, охватывающий IQ, OQ и PQ для систем с использованием перекиси водорода содержит полезную справочную информацию о том, как обычно выстраиваются фазовые границы и критерии приемки на различных этапах квалификации.

Наиболее важными доказательствами квалификации в условиях высокой степени локализации являются не данные о том, что система прошла испытания в контролируемых условиях, в пустом состоянии или в режиме простоя, а данные о том, что система продемонстрировала работоспособность в условиях, которые фактически будут присутствовать при эксплуатации в обычном режиме. Перед окончательным определением объема квалификационных испытаний (PQ) необходимо подтвердить следующие важнейшие моменты: является ли заявление о приемке динамическим или статическим; какой замещающий материал наиболее точно соответствует фактическому материалу, который будет содержаться в системе; а также наличие стандартных операционных процедур (SOP) и обученного персонала до начала первого испытательного запуска. Эти три проверки определят, сможет ли составленный протокол квалификации подтвердить заявление о герметичности, если оно когда-либо будет оспорено в условиях эксплуатации.

Менее заметным риском является выбор несоответствующего эталона. Квалификация, прошедшая испытания с использованием грубого, легко обнаруживаемого плацебо, но никогда не проверявшаяся с использованием материала, отражающего фактический размер частиц или технологические характеристики активного фармацевтического ингредиента (АФИ), не подтверждает того, что, казалось бы, должна была подтвердить. Проверка релевантности плацебо и стабильности поставок перед принятием данных сравнительной квалификации является этапом проверки закупок и валидации, который обеспечивает надежность как протокола квалификации, так и предшествующего ему решения о закупке.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наша система высокого уровня биологической защиты полностью автоматизирована и не предусматривает планового ручного доступа через перчаточный порт или вмешательства оператора. Остается ли в силе рекомендация о проведении проверки пригодности (PQ) во время эксплуатации?
A: Не обязательно. Если утверждение о герметичности основано исключительно на целостности статических барьеров и автоматизированных процессах, на которые присутствие оператора не влияет, то может быть достаточно квалификации в состоянии покоя (OQ). Однако вам всё же следует убедиться, что другие динамические условия — такие как меняющиеся конфигурации загрузки, циклы пропуска или дезинфекция паром под высоким давлением (VHP) при различной загрузке резервуара — не приводят к изменениям характеристик, требующим проведения испытаний в рабочем режиме.

Вопрос: Мы определили, что в рамки наших проверок PQ должны входить типичные рабочие процессы операторов и условия с нагрузкой. Какой следующий шаг необходимо сделать непосредственно перед началом проведения тестов?
A: Убедитесь, что все соответствующие стандартные операционные процедуры (СОП) доработаны и утверждены, а операторы, которые будут проводить испытания, прошли официальное обучение по этим процедурам. Проведение квалификационных испытаний (PQ) на основе черновых или неофициальных инструкций создает риск невоспроизводимости результатов; если после испытаний СОП изменятся, данные квалификации могут перестать подтверждать заявленные эксплуатационные характеристики.

Вопрос: Существует ли конкретный уровень биобезопасности или диапазон OEB, при котором регулирующие органы автоматически требуют проведения PQ в процессе эксплуатации, независимо от конкретного рабочего процесса?
A: Универсального порогового значения не существует. Требования регулирующих органов определяются уровнем риска, а не фиксированной классификацией. При этом для систем уровня BSL-3/4 или с высоким уровнем OEB, где сбой системы локализации может привести к серьезным последствиям, обычно предполагается проведение тщательной проверки пригодности (PQ) в процессе эксплуатации, поскольку как уровень риска, так и степень взаимодействия с оператором по своей природе высоки. Во всех случаях руководство ICH Q9(R1) рекомендует адаптировать объем испытаний с учетом вероятности и последствий сбоя при фактическом использовании.

Вопрос: Как найти баланс между выбором суррогатного соединения, максимально точно отражающего наше реальное соединение, и необходимостью избежать загрязнения или риска для безопасности во время PQ?
A: Выберите наиболее безопасный суррогат, который при этом соответствует вашему фактическому API или агенту по размеру частиц, характеристикам обращения и пределу обнаружения. В руководстве SMEPAC приведены несколько вариантов плацебо; задокументируйте научное обоснование своего выбора. Если вы сравниваете поставщиков, убедитесь, что все они использовали один и тот же суррогат в сопоставимых условиях испытаний, иначе данные о характеристиках не поддаются значимому сравнению.

Вопрос: Всегда ли оправданы дополнительные усилия по координации и затраты времени на проведение репрезентативной квалификации в рабочем режиме (PQ), или же качественно выполненная квалификация в нерабочем режиме (OQ) может с таким же успехом пройти аудиты?
A: Это не всегда оправдано. Если ваше заявление о герметичности носит преимущественно статический характер — например, речь идет о постоянно герметичном барьере, к которому оператор не имеет регулярного доступа, — а вмешательства оператора носят редкий характер и сопряжены с низким риском, то проведение квалификации в состоянии покоя (OQ) с задокументированным обоснованием рисков может быть оправданным. Однако в тех случаях, когда на эффективность герметичности влияют рабочие процессы оператора, изменчивость нагрузки или частые вмешательства, затраты на квалификацию в рабочем режиме (PQ) являются незначительными по сравнению с рисками, связанными с аудитом и безопасностью, которые возникают в случае необоснованного заявления.