Как подтвердить соответствие процесса деконтаминации VHP требованиям GMP

Команды по валидации, которые сразу приступают к разработке цикла без соблюдения структурированной последовательности квалификационных этапов, регулярно сталкиваются с одной и той же проблемой на позднем этапе: неудачным тестовым прогоном, причем без исходных данных, которые позволили бы объяснить причину сбоя. Повторный запуск обходится в несколько недель, а иногда и больше, в зависимости от того, на каком этапе цикла валидации находилась команда до того, как этот пробел выявился. Переменные, вызывающие эти сбои — интеграция систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ), отклонения влажности, размещение биологических индикаторов, последовательность документирования — сами по себе не являются сложными, но их взаимодействие сужает допустимый диапазон ошибок в условиях и без того высокого давления со стороны графика. Понимание того, на каком этапе последовательности квалификации возникает жесткая зависимость от предыдущего этапа, позволяет командам разработать обоснованную программу с первого раза, а не перестраивать её под давлением аудита.

Квалификация установки: проверка работоспособности и соответствие техническим требованиям

IQ — это этап, на котором физическая конфигурация установки проверяется на соответствие утвержденной спецификации, и именно несоответствия на этом этапе приводят к сбоям в последующих циклах, которые действительно сложно диагностировать после начала этапа OQ. Перед проведением любых циклических испытаний необходимо проверить модель генератора VHP, версию прошивки и все подключения к инженерным сетям на соответствие утвержденной спецификации производителя. Для источника питания, давления и качества сжатого воздуха, а также маршрута слива установлены допуски, несоблюдение которых влияет на рабочие характеристики генератора таким образом, что это становится очевидным только тогда, когда профили концентрации перестают удерживаться во время повторных прогонов в ходе OQ.

Параметром, который чаще всего рассматривается как вспомогательная система, а не как критически важный входной параметр для квалификации, является система ОВКВ. Система ОВКВ играет непосредственную роль во вторичном распределении высокостерильного воздуха (VHP) по всему помещению, а также на этапе аэрации, который снижает остаточную концентрацию ниже порога безопасного входа. Если интеграция системы ОВКВ не проходит формальную проверку в ходе квалификации установки (IQ) — не задокументированы схемы воздушных потоков, не подтверждены положения заслонок, не проверены блокировки — отсутствует контролируемая основа для понимания того, является ли неоднородность концентрации во время операционной квалификации (OQ) проблемой генератора, конфигурации нагрузки или воздушного потока. Эти три режима сбоя требуют различных корректирующих действий, и без документации по IQ, исключающей влияние переменной «HVAC», команда проводит диагностику «вслепую». Приложение 1 к EU GMP устанавливает общий принцип, согласно которому системы контроля окружающей среды должны проходить квалификацию в рамках общего процесса; применение этого принципа к интеграции систем HVAC и VHP во время IQ является обязательным условием, а не формальностью.

Практическая проверка по завершении IQ заключается в том, чтобы убедиться, что каждая система, влияющая на распределение концентрации, регулирование влажности и вентиляцию, соответствует техническим требованиям, в соответствии с которыми она была спроектирована. Если какие-либо подключения к инженерным сетям выходят за пределы допустимых отклонений или какие-либо точки интеграции не задокументированы, риск заключается не просто в неудачном прохождении OQ, а в неудачном прохождении OQ с неоднозначной причиной неудачи.

Эксплуатационная аттестация: допуски по концентрации и повторные анализы

Цель квалификации по эксплуатации (OQ) заключается в том, чтобы продемонстрировать, что генератор надежно обеспечивает и поддерживает заданные условия в заданном диапазоне рабочих конфигураций. Структура повторных испытаний — минимальная, максимальная и заданная нагрузка — предназначена для определения границ рабочего диапазона, а не для проверки отдельного заданного значения, что означает: каждый параметр должен стабильно удерживаться во всех трех конфигурациях, прежде чем этап OQ может быть завершен.

Ограничение по влажности — это переменная, которая с наибольшей вероятностью может привести к сбою цикла при отсутствии явных неисправностей оборудования. Как отмечено в Техническом отчете PDA № 126, поддержание относительной влажности в диапазоне 90–95% на этапе газирования предотвращает конденсацию и обеспечивает эффективный контакт с VHP. Отклонение за пределы этого диапазона — вероятность которого значительно возрастает из-за несогласованности работы системы ОВКВ во время IQ — вызывает конденсацию, которая смачивает материалы загрузки, потенциально повреждает их и делает цикл недействительным, нарушая механизм контакта VHP с поверхностью. Последствия этого не ограничиваются одним неудачным циклом: если проблема с системой ОВКВ не была выявлена на этапе вводной проверки (IQ), команда, скорее всего, столкнется с повторяющимися нарушениями влажности в ходе повторных циклов до тех пор, пока не будет установлена первопричина. Каждый неудачный цикл требует составления официального отчета об отклонении и проверки отделом качества, прежде чем его можно будет исключить из набора данных квалификационной проверки (OQ), а это означает, что нагрузка, связанная с документацией, усугубляет негативное влияние на график работ.

Конечный показатель аэрации — подтверждение уровня ниже 1 ppm до разрешения входа в помещение — является измеримым критерием завершения цикла, который должен с самого начала входить в состав критериев приемки операционной квалификации (OQ), а не добавляться после первого прогона как нечто второстепенное. Планирование повторных циклов также требует реалистичного распределения времени с учётом типа камеры: циклы в изоляторах обычно длятся от одного до четырёх часов, тогда как циклы биологической деконтаминации помещений могут длиться от четырёх до двадцати четырёх часов. Недостаточное выделение времени на повторные циклы является ошибкой в планировании ресурсов, которая приводит к сокращению циклов или конфликту в расписании, и ни то, ни другое не способствует составлению обоснованной документации по OQ.

Единичное отклонение показателя концентрации от заданных значений в ходе повторного прогона является событием, подлежащим документированию, а не просто отдельной точкой данных. Если отдел качества не был заранее вовлечен в разработку протокола операционной квалификации (OQ), отчет об этом отклонении будет лежать в очереди, а график валидации — затягиваться. Включение в протокол контрольных точек для проверки отделом качества до начала OQ — а не после первого случая несоответствия — является стратегическим решением, которое не позволяет единичному аномальному показателю привести к задержке на несколько недель.

Проверка работоспособности: биологический индикатор, подтверждающий 6-логарифмическое снижение количества микроорганизмов

PQ требует не просто утверждения, а подтверждения того, что валидированный цикл обеспечивает снижение на 6 логарифмов — уровень гарантии стерильности 10⁻⁶ — в тех местах, где проникновение VHP наиболее ограничено. Это различие имеет важное значение, поскольку цикл, демонстрирующий хорошие результаты на доступных поверхностях и в открытых пространствах, может оказаться неэффективным в затрудненнодоступных или углубленных местах даже при отсутствии каких-либо неисправностей генератора. Местоположение биологических индикаторов и их количество в каждом месте определяют, насколько обоснованным будет набор данных PQ при проверке заявления о снижении на 6 логарифмов в ходе аудита или экспертизы регулирующих органов. Для команд, занимающихся выбором или оценкой оборудования для обработки VHP на данном этапе, Портативный генератор VHP тип II/III — это один из вариантов, разработанный с учетом требований к регулированию концентрации, предъявляемых данными циклами.

Стратегия размещения предусматривает две отдельные категории мест, каждая из которых выбирается с учетом той или иной причины несоответствия требованиям. Критические зоны — места частого прикосновения, детали формата, поверхности, с которыми соприкасаются перчатки, — выбираются, поскольку в них вероятность переноса загрязнения максимальна, и их стерильность должна быть подтверждена для обоснования заявленного уровня стерильности (SAL). Сложные зоны — частично закрытые участки, верхние углы, выходящие за пределы перчаток участки, свисающие предметы — выбираются, поскольку их геометрия ограничивает проникновение высокодарового пара (VHP), и успешное уничтожение микроорганизмов в этих местах является наиболее убедительным доказательством того, что цикл действует во всем объеме камеры. Использование трех биологических индикаторов на каждом месте, как рекомендуется в соответствии с PDA TR 126, обеспечивает статистическую основу для отличия подлинного уничтожения микроорганизмов от случайного результата; один неудачный результат BI в одном месте при двух удовлетворительных результатах в том же месте может быть оценен как дефект BI, а не как сбой цикла — но только в том случае, если повторное тестирование было предусмотрено с самого начала.

Компромисс при PQ вполне реальный: размещение трёх BI в каждом критическом и сложном месте существенно увеличивает продолжительность цикла и повышает затраты на расходные материалы. Снижение плотности размещения с целью сокращения затрат приводит к более быстрому и дешевому проведению PQ, которое будет трудно обосновать, если эксперт регулирующего органа спросит, как были выбраны точки с наихудшими условиями и как была установлена статистическая достоверность. Риск заключается не в том, что цикл не пройдет — он может пройти — а в том, что набор данных не подтвердит заявление о 6-логарифмическом снижении при тщательной проверке.

Для получения более подробной информации о критериях выбора BI и о том, как интерпретировать неоднозначные результаты, полученные в сложных условиях, см. Выбор и интерпретация биологических индикаторов для циклов проверки стерилизации перекисью водорода В данном ресурсе рассматриваются типичные вопросы по толкованию, возникающие в ходе рассмотрения запросов на предоставление информации (PQ).

Базовые показатели пустой камеры перед серией испытаний с загруженной камерой

Проведение цикла с пустой камерой не является официально обозначенным этапом валидации в нормативных руководствах — это решение, касающееся последовательности процессов, которое позволяет определить, можно ли интерпретировать результаты испытаний с загруженной камерой, если они не соответствуют ожиданиям. Проведение цикла с пустой камерой в первую очередь позволяет установить базовый профиль концентрации, динамику влажности и временные параметры вентиляции в максимально простых условиях: при известной геометрии камеры и отсутствии переменных, связанных с нагрузкой. Именно эта базовая линия позволяет команде выделить влияние нагрузки во время последующих испытаний с загруженной камерой.

Характер сбоев в данном случае является последовательным и предсказуемым. Команды, испытывающие давление со стороны графика, пропускают циклы с пустой камерой и сразу переходят к циклам с загруженной камерой. Когда в ходе этих циклов не удается удержать концентрацию в заданном диапазоне, или когда во время газирования наблюдается отклонение влажности, или когда конечная точка аэрации задерживается, отсутствует эталонный профиль, с которым можно было бы сравнить результаты для диагностики. Команда не может определить, в чём заключается проблема: в конфигурации загрузки, в генераторе или в интеграции с системой отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) — а если данные IQ также были задокументированы неполно, количество неконтролируемых переменных ещё больше увеличивается. Результатом, как правило, становится полный перезапуск последовательности, что отнимает больше времени по графику, чем потребовал бы изначально запуск с пустой камерой.

Логика последовательности действий проста: испытание с пустой камерой подтверждает работоспособность системы в идеальных условиях до введения переменных нагрузки. Если испытание с пустой камерой завершается неудачно, основная причина может быть связана только с генератором, подключениями к инженерным сетям и системой отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (ОВКВ) — все эти элементы были проверены на этапе ввода в эксплуатацию (IQ). Если испытание с нагрузкой завершается неудачно после успешного испытания с пустой камерой, круг диагностики сразу сужается до геометрии нагрузки, поверхностей материалов или конфигурации размещения. Такая ясность диагностики и составляет практическую ценность базового теста, и именно эта переменная чаще всего упускается из виду из-за нехватки времени, что приводит к самым высоким затратам на последующих этапах.

Требования к отчетности об отклонениях и утверждению отделом контроля качества

Любое отклонение от технических требований, произошедшее в ходе валидационного цикла, в первую очередь является событием, подлежащим документированию, а уже затем — проблемой, требующей принятия корректирующих мер. Протокол валидации должен содержать официальный отчет об отклонении для каждого случая несоответствия — будь то показание концентрации за пределами допустимого диапазона, отклонение влажности выше допустимого диапазона или результат биологического индикатора, не соответствующий ожидаемому уровню уничтожения микроорганизмов — и такое отклонение должно быть рассмотрено и утверждено отделом качества предприятия, прежде чем соответствующий цикл будет включен в набор данных или исключен из него. Приложение 1 к GMP ЕС поддерживает общий принцип, согласно которому отклонения должны документироваться и оцениваться в рамках контролируемого процесса квалификации; то, как эта проверка структурируется и последовательно организуется в рамках конкретного протокола предприятия, является внутренним решением системы качества.

Наибольшее удивление у большинства команд по валидации вызывает не содержание отчетов об отклонениях, а сроки их рассмотрения. Отчеты об отклонениях требуют проверки со стороны подразделения по качеству, а у этого подразделения есть и другие приоритетные задачи. Если подразделение по качеству не участвовало в разработке протокола — то есть если оно получает отчеты об отклонениях в реактивном режиме, а не в рамках заранее согласованного этапа проверки, — каждое отклонение становится элементом очереди с непредсказуемыми сроками устранения. Однократное отклонение показателей влажности во время второго повторного прогона OQ, зафиксированное как отклонение, оцененное как низкорисковое и закрытое в течение двадцати четырех часов, оказывает совершенно иное влияние на график, чем такое же отклонение, переданное в отдел качества, который впервые сталкивается с данным протоколом валидации.

Решение по планированию, позволяющее избежать этого, довольно простое: включить в протокол валидации контрольные точки для проверки качества единичных партий до начала первого прогона. Заранее определите, какие категории отклонений требуют немедленной приостановки, какие — проверки перед продолжением работы, а какие можно задокументировать и устранить при закрытии протокола. Такая предварительная подготовка не снижает нагрузки по документированию — каждое отклонение по-прежнему требует полного отчета и утверждения, — но устраняет неопределенность в графике, которая усугубляет и без того сжатые сроки валидации.

Наиболее обоснованными программы валидации являются не те, в которых отмечается наименьшее количество отклонений, а те, в которых каждое отклонение документируется, оценивается и устраняется с составлением четкой записи отдела качества до начала следующего этапа. Описанные здесь решения по последовательности действий — проверка работоспособности IQ перед циклическим тестированием, установление базовых показателей пустой камеры перед запусками с загруженной камерой, стратегия размещения BI перед выполнением PQ, вовлечение подразделения по качеству перед повторными запусками OQ — каждая из них может быть реализована отдельно. Их совокупный эффект — это протокол валидации, который дает ответы на вопросы, которые задаст эксперт регулирующего органа, еще до того, как эти вопросы будут поставлены.

Прежде чем утверждать график валидации, убедитесь, что в IQ включен объем работ по интеграции системы ОВКВ, что время работы пустой камеры выделено в качестве отдельного этапа, а также что отдел качества рассмотрел и одобрил механизм управления отклонениями, предусмотренный в протоколе. Именно эти три контрольных момента, учтенные на этапе планирования, определяют разницу между программой валидации, завершающейся в срок, и той, которую приходится начинать заново.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Применима ли данная последовательность валидации в том случае, если процесс деконтаминации VHP подвергается повторной валидации после замены генератора, а не проходит валидацию впервые?
A: Замена генератора, как правило, влечет за собой частичную повторную квалификацию, а не полный перезапуск, однако объем работ зависит от того, соответствует ли заменяемое устройство первоначальной утвержденной спецификации. Если модель нового генератора, версия прошивки или требования энергоснабжающей компании отличаются от квалифицированной спецификации, перед возобновлением циклических испытаний необходимо повторно провести IQ для этих измененных элементов. Если замена производится на аналогичное оборудование, документация по IQ может ограничиваться записью об управлении изменениями, подтверждающей соответствие спецификациям, — однако повторные прогоны в рамках OQ все же следует провести, поскольку профили концентрации зависят от конкретного генератора, и нельзя предполагать, что исходные данные OQ применимы к физически отличающемуся агрегату.

Вопрос: На каком этапе набор данных валидации позволяет утверждать, что данный цикл можно применить к второму изолятору той же модели, установленному на том же объекте?
A: Переносимость результатов не является автоматической даже между идентичными установками на одном объекте. Каждый изолятор представляет собой отдельное закрытое пространство со своей собственной системой вентиляции и кондиционирования, подключениями к инженерным сетям и внутренней геометрией, и все эти факторы влияют на распределение концентрации и характеристики аэрации. Проведение квалификационного цикла на одном блоке позволяет установить заданные значения и критерии приемки, однако для подтверждения того, что эти параметры сохраняются на втором блоке, требуется проведение новой вводной квалификации (IQ) и, как минимум, интервальной операционной квалификации (OQ). Пропуск этого этапа приводит к ситуации, когда цикл проводится в неквалифицированном отсеке, и полученная документация не может служить основанием для заявления о соответствии данного конкретного блока требованиям GMP.

Вопрос: Если биологические индикаторы в сложных точках проходят проверку, но концентрация H₂O₂ во время цикла PQ выходит за пределы заданного диапазона 500–800 ppm, можно ли считать этот цикл PQ приемлемым?
A: Отклонение концентрации во время PQ является событием, выходящим за пределы технических условий, которое требует составления официального отчета об отклонении и рассмотрения со стороны отдела качества независимо от результатов биологического тестирования (BI). Удовлетворительный результат BI не подтверждает отклонение концентрации задним числом, поскольку в соответствии с нормативными требованиями предполагается, что как физические параметры, так и результаты биологического тестирования должны совместно соответствовать критериям приемлемости. В отчете об отклонении необходимо оценить, было ли падение концентрации временным, как долго оно продолжалось и могло ли оно повлиять на зоны, в которых были размещены BI. Если по итогам проверки отделом качества будет сделан вывод, что отклонение представляло низкий риск и было ограничено в пространстве, серию можно оставить в наборе данных — однако это решение должно быть задокументировано и утверждено подписью до того, как серия будет учтена при формировании заключения по PQ.

Вопрос: Как выбор между переносным генератором VHP и стационарной установкой влияет на описанный здесь подход к валидации?
A: Последовательность квалификационных испытаний — IQ, OQ, PQ — применима к обеим конфигурациям, однако в случае переносных генераторов появляется дополнительная переменная: физическое положение генератора и схема подключения могут меняться от цикла к циклу, а это означает, что в документации по IQ необходимо либо зафиксировать конфигурацию установки, либо четко указать, как осуществляется контроль за изменениями положения. Стационарные системы имеют неизменную конфигурацию, которая документируется в рамках IQ один раз; переносные устройства требуют либо фиксированной процедуры настройки, проверяемой при каждом использовании, либо запуска повторной квалификации при любом изменении конфигурации. Для команд, оценивающих переносные варианты, это означает, что протокол IQ должен включать этап проверки положения и подключения, который обычно не фигурирует в IQ стационарных систем, и этот этап должен последовательно повторяться во всех повторных прогонах OQ.

Вопрос: Существует ли порог, при достижении которого затраты на валидацию и сложность цикла деконтаминации методом VHP делают альтернативный метод стерилизации или деконтаминации более целесообразным для конкретного применения?
A: Использование VHP становится менее экономически эффективным по сравнению с альтернативными методами, когда геометрия камеры существенно ограничивает равномерность распределения, когда материалы чувствительны к остаткам перекиси водорода или когда продолжительность цикла и затраты на квалификацию несоразмерны частоте деконтаминации. Для применений, связанных с использованием очень небольших, простых изоляторов при операциях с низким риском загрязнения, спороцидная дезинфекция поверхностей с задокументированным временем контакта может сопровождаться меньшими затратами на квалификацию и обеспечивать сопоставимый уровень риска. Однако в тех случаях, когда нормативные требования предписывают подтвержденный уровень SAL 10⁻⁶ — как, например, в условиях асептической переработки, регулируемых Приложением 1 к GMP ЕС, — метод VHP с полным циклом IQ/OQ/PQ является тем методом, который позволяет получить обоснованную документацию о соответствии требованиям. Решающим фактором при принятии решения является то, требует ли данное применение задокументированного заявления об уровне SAL или гигиенического стандарта, основанного на оценке риска, и именно это различие должно определять выбор метода до начала планирования валидации.