Opracowanie cyklu stałego VHP: określenie warunków skrajnych

To, co sprawia, że cykl VHP stanowi “najgorszy przypadek”, to nie pomieszczenie, w którym się go przeprowadza, ale konkretna kombinacja warunków, z którymi ma się zmierzyć dana seria testów. Protokół, który określa dużą komorę jako najgorszy przypadek bez uzasadnienia, dlaczego właśnie ta komora zapewnia najwolniejsze kondycjonowanie, najsłabszą ekspozycję lub najwolniejsze napowietrzanie, w rzeczywistości nie określa najgorszego przypadku — opiera się na założeniu, które testy kwalifikacyjne mają następnie potwierdzić, a nie sprawdzić.

„Najgorszy scenariusz” to warunek, który należy uzasadnić, a nie nazwa pomieszczenia

Traktowanie najgorszego scenariusza jako udokumentowanego warunku eksploatacyjnego, a nie jako domyślnego założenia związanego z największą lub najbardziej złożoną komorą, zmienia sposób, w jaki program rozwojowy jest konstruowany od samego początku. Wielkość pomieszczenia jest jedną z wielu zmiennych wpływających na sposób, w jaki opary nadtlenku wodoru ulegają kondensacji, rozprzestrzeniają się i są usuwane, ale nie stanowi ona automatycznie największego wyzwania. Mniejsza komora o dużym obciążeniu, złożonej geometrii wewnętrznej lub zawierająca materiały pochłaniające opary lub wchodzące z nimi w reakcję może stanowić większe wyzwanie niż większa, bardziej otwarta przestrzeń.

To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ protokół, który zakłada najgorszy scenariusz na podstawie oznaczenia pomieszczenia, zamiast wywodzić go z przetestowanych warunków, naraża na ryzyko zatwierdzenia cyklu w oparciu o niewłaściwy scenariusz. Jeśli rzeczywisty najgorszy scenariusz wystąpi w konfiguracji innej niż ta wybrana do kwalifikacji, dowody kwalifikacyjne nie będą obejmowały pełnego zakresu warunków, z jakimi cykl będzie miał do czynienia podczas rutynowej eksploatacji. Granice eksploatacyjne mogą wydawać się konserwatywne na papierze, pozostawiając jednocześnie nieprzetestowany warunek w warunkach rzeczywistej eksploatacji.

W przypadku gdy obiekt działa w oparciu o jedną stałą konfigurację obciążenia, bez zmian w zakresie materiałów, układu lub przeznaczenia pomieszczeń, zakres uzasadnienia jest węższy: zespół projektowy dokumentuje, dlaczego ta konkretna konfiguracja odzwierciedla warunki spodziewane podczas rutynowej eksploatacji. W przypadku gdy w obiekcie przewiduje się występowanie wielu rodzajów obciążeń, konfiguracji lub zastosowań tej samej komory w trakcie jej okresu eksploatacji, scenariusz najgorszego przypadku staje się ćwiczeniem porównawczym — polegającym na zidentyfikowaniu, która z kilku prawdopodobnych konfiguracji powoduje najwolniejsze kondycjonowanie, najsłabszą ekspozycję lub najwolniejsze napowietrzanie, a następnie opracowaniu protokołu w oparciu o tę konfigurację, a nie o tę najwygodniejszą lub najczęściej stosowaną.

Takie ujęcie zmienia również pytania, jakie zadaje zespół projektowy przed przeprowadzeniem testów. Zamiast pytać “jakie jest największe obciążenie, jakie wytrzyma ta komora”, istotnym pytaniem staje się: “która kombinacja obciążenia, rozmieszczenia i materiału stanowi największe wyzwanie dla kondycjonowania, dystrybucji i usuwania oparów”. Na to pytanie nie da się odpowiedzieć, opierając się wyłącznie na wymiarach komory, a udzielenie błędnej odpowiedzi ma wpływ na wszystkie kryteria akceptacji oparte na założonym najgorszym scenariuszu. Protokół kwalifikacyjny przejmuje wszelkie uzasadnienia — lub brak uzasadnienia — wynikające z fazy rozwoju, dlatego właśnie EudraLex Tom 4 Załącznik 15 wyraźnie odróżnia kontrole instalacji od testy kwalifikacyjne w zakresie eksploatacji która sprawdza granice eksploatacyjne i warunki skrajne pod kątem z góry określonych kryteriów akceptacji.

Zmienne dotyczące obciążenia, strat i dystrybucji, które mogą wpłynąć na trudność zadania

Na stopień trudności danego cyklu VHP wpływa kilka zmiennych niezależnych, a żadnej z nich nie można uznać za dominującą bez dowodów pochodzących z konkretnej komory i konkretnego ładunku. Gęstość ładunku wpływa na to, jaką powierzchnię muszą pokryć opary oraz ile materiału może wchłonąć opary lub osłonić przed nimi sąsiednie powierzchnie. Zapotrzebowanie na opary — czyli ilość nadtlenku wodoru zużywanego przez ładunek i powierzchnie komory przed osiągnięciem i utrzymaniem warunków docelowych — zmienia się w zależności od obecnych materiałów, ich właściwości powierzchniowych oraz sposobu ich rozmieszczenia względem punktów wtrysku i cyrkulacji oparów. Ścieżki wycieku, czy to przez uszczelki, przejścia, czy też połączenia z sąsiednim sprzętem, mogą odprowadzać parę z obszaru przeznaczonego do obróbki lub pozwalać, by powietrze z otoczenia rozcieńczało aseptyczną… atmosferę dekontaminacyjną, zanim zostaną osiągnięte cele ekspozycji. Wzory dystrybucji, kształtowane przez geometrię komory, rozmieszczenie wentylatorów i układ ładunku, decydują o tym, czy stężenie pary jest równomierne, czy też niektóre strefy pozostają w tyle za innymi podczas faz kondycjonowania, ekspozycji i napowietrzania.

W praktyce zmienne te nie działają niezależnie. Układ obciążenia, który zwiększa zapotrzebowanie na parę wodną w jednej strefie, może również zakłócić wzorce dystrybucji, które w innym przypadku kompensowałyby to zjawisko, co dodatkowo pogłębia problem, a nie tylko go potęguje. Ścieżka wycieku, która jest dopuszczalna przy obciążeniu o niskiej gęstości, może stać się znacząca po wprowadzeniu obciążenia o większej gęstości lub większej zdolności pochłaniania pary, ponieważ dostępna para musi teraz wykonać więcej pracy, zanim dotrze do strefy oddziaływania punktu wycieku. Dlatego protokół nie może traktować tych zmiennych jako listy kontrolnej niezależnych czynników, które należy potwierdzać pojedynczo; musi on badać, w jaki sposób współdziałają one w ramach konkretnego obciążenia i konfiguracji komory, z których obiekt będzie faktycznie korzystał.

W przypadku gdy skład ładunku oraz geometria komory pozostają niezmienne przez cały okres eksploatacji urządzenia, tę zmienną interakcję można scharakteryzować jednorazowo, na etapie projektowania, mając uzasadnioną pewność, że nadal odzwierciedla ona rutynową eksploatację. W przypadku gdy przewiduje się zmiany w składzie obciążenia, rodzaju materiału lub przeznaczeniu komory — na przykład komora obsługująca różne rodzaje obciążeń w różnych sytuacjach — zmienną interakcję należy ponownie analizować przy każdym wprowadzeniu nowej konfiguracji, ponieważ konfiguracja, która nie była uwzględniona w pierwotnym uzasadnieniu dla najgorszego przypadku, może przenieść wyzwanie do miejsca lub warunków, których nie przetestowano podczas pierwotnych prac projektowych. Wybór komory i generatora, w tym sposób wprowadzania i cyrkulacji pary, również wpływa na to, jak znaczący staje się wpływ każdej zmiennej, co jest jednym z powodów, dla których zespół projektowy powinien zapoznać się z charakterystyką dystrybucji urządzenia przed sfinalizowaniem konfiguracji ładunku, a nie po tym.

Zlokalizuj miejsca o powolnym kondycjonowaniu, słabej ekspozycji i powolnym napowietrzaniu

Gdy już zrozumie się zmienne, które mogą wpływać na przebieg testu, zadaniem projektantów staje się ustalenie, w którym konkretnym miejscu – fizycznie, w obrębie komory i ładunku – zmienne te łączą się, powodując najwolniejsze warunki, najsłabsze narażenie i najwolniejsze napowietrzanie. Te trzy rodzaje nieprawidłowości niekoniecznie występują w tym samym miejscu. Strefa, w której kondycjonowanie przebiega powoli z powodu oddalenia od miejsca wtrysku pary, może nie być tą samą strefą, w której ekspozycja jest słaba z powodu pochłaniania pary przez pobliski materiał, a napowietrzanie może być opóźnione w zupełnie innym miejscu – raczej z powodu słabego powrotu przepływu powietrza niż z przyczyn związanych z samym sposobem, w jaki para tam dotarła.

Traktowanie tych czynników jako hipotez do zweryfikowania, a nie jako założeń do udokumentowania, oznacza, że w ramach programu rozwojowego czujniki i wskaźniki umieszcza się w potencjalnych lokalizacjach w oparciu o inżynierską ocenę przepływu powietrza, geometrii i rozmieszczenia obciążenia, a następnie wykorzystuje się testy rozwojowe do potwierdzenia lub skorygowania tej oceny. Miejsce, które uznano za „zimny punkt” pod względem klimatyzacji, może nie zachowywać się w ten sposób po zmierzeniu rzeczywistych wzorców przepływu powietrza; miejsce, które uznano za szybko wentylowane ze względu na bliskość punktu powrotnego, może zatrzymywać resztkową parę dłużej niż oczekiwano, jeśli to samo obciążenie fizycznie zatrzymuje parę, a nie samo pomieszczenie.

Takie podejście oparte na weryfikacji hipotez ma bezpośredni wpływ na sposób alokacji zasobów rozwojowych. Jeśli założymy, że te trzy rodzaje awarii występują jednocześnie w jednym “najgorszym” miejscu, zespół rozwojowy może poświęcić zbyt mało uwagi innym strefom, które okażą się słabe pod innym względem. Prędkość kondycjonowania, adekwatność ekspozycji i kompletność napowietrzania to odrębne procesy fizyczne, którym rządzą różne aspekty dostarczania i usuwania oparów, a protokół, który bada tylko jedną reprezentatywną lokalizację, naraża się na ryzyko pominięcia strefy, która nie spełnia wymagań pod względem wskaźnika, którego wybrana lokalizacja nie odzwierciedla.

Zadaniem praktycznym na tym etapie jest przyporządkowanie potencjalnych lokalizacji do każdego z trzech trybów awarii z osobna, a następnie wykorzystanie danych z testów rozwojowych w celu potwierdzenia, które lokalizacje rzeczywiście odzwierciedlają najgorszy scenariusz dla każdego z mierników. W przypadku gdy dane z testów rozwojowych są sprzeczne z początkową hipotezą, plan rozmieszczenia czujników i wskaźników przewidziany do kwalifikacji należy odpowiednio skorygować, ponieważ lokalizacje wybrane do kwalifikacji bez tego etapu potwierdzającego mogą dostarczyć dowodów akceptacyjnych, które w rzeczywistości nie odzwierciedlają najtrudniejszych warunków panujących w komorze.

Przed rozpoczęciem kwalifikacji należy ustawić czujniki, wskaźniki, wartości graniczne i reguły przerwania

Hipotezy dotyczące lokalizacji, sformułowane na podstawie mapowania punktów powolnego kondycjonowania, słabej ekspozycji i powolnego napowietrzania, należy przekształcić w ostateczne, udokumentowane decyzje przed rozpoczęciem serii kwalifikacyjnych, ponieważ kwalifikacja stanowi sprawdzian pod kątem z góry określonych kryteriów, a nie ćwiczenie eksploracyjne. Załącznik 1 do GMP UE opisuje walidację sterylizacji jako proces oparty na pomiarach fizycznych oraz, w stosownych przypadkach, na wskaźnikach biologicznych umieszczonych w odpowiednich miejscach — co oznacza, że zarówno punkty pomiarowe, jak i rozmieszczenie wskaźników należy ustalić z wyprzedzeniem, w oparciu o dane z etapu opracowania, a nie wybierać podczas samego przebiegu kwalifikacji.

Ma to znaczenie, ponieważ protokoły kwalifikacyjne są oceniane w oparciu o kryteria akceptacji ustalone przed rozpoczęciem cyklu, a protokół, który pozostawia kwestie rozmieszczenia czujników, granic kontrolnych lub warunków przerwania otwarte na interpretację podczas wykonywania, nie może dostarczyć dowodów jednoznacznie potwierdzających pozytywny lub negatywny wynik. Reprezentatywna konfiguracja obciążenia ustalona podczas opracowywania, fizyczne lokalizacje wybrane dla czujników, odpowiednie rozmieszczenie wskaźników tam, gdzie mają one zastosowanie, granice kontrolne, które cykl ma utrzymywać, warunki wywołujące przerwanie oraz same kryteria akceptacji – wszystko to musi zostać udokumentowane jako ustalone decyzje przed rozpoczęciem kwalifikacji.

Kryteria akceptacji zasługują na szczególną uwagę, ponieważ są specyficzne dla danego projektu i nie należy ich kopiować z kwalifikacji innego obiektu ani z normy dotyczącej dezynfekcji urządzeń medycznych za pomocą VH₂O₂. Komora, ładunek i zastosowanie w jednym obiekcie mogą charakteryzować się zupełnie innym zapotrzebowaniem na parę, wzorcem dystrybucji i interakcją z materiałami niż pozornie podobna konfiguracja w innym miejscu, a norma opracowana dla dekontaminacji wyrobów medycznych opiera się na własnych założeniach dotyczących rodzaju ładunku i wymagań ekspozycyjnych, które mogą nie mieć zastosowania w przypadku zastosowań farmaceutycznych lub laboratoryjnych. Przejęcie wartości akceptacyjnych bez ponownego ich wyprowadzenia na podstawie własnych dowodów rozwojowych placówki wiąże się z ryzykiem ustalenia limitów, które będą albo zbyt luźne, by wykryć rzeczywistą awarię, albo zbyt rygorystyczne, by odzwierciedlać to, co komora i ładunek mogą faktycznie osiągnąć.

Gdy nabywca przedstawia dostawcy szczegóły dotyczące konfiguracji ładunku, geometrii komory oraz przewidywanego zastosowania w celu Generator nadtlenku wodoru VHP typu I, że informacje o projekcie mają bezpośredni wpływ na to, w jaki sposób podczas weryfikacji konfiguracji i oferty uwzględniane są parametry dostarczania i dystrybucji pary odpowiadające najgorszym możliwym warunkom panującym w danym obiekcie — a nie są porównywane z ogólną specyfikacją. Wybór i rozmieszczenie wskaźników, po zidentyfikowaniu odpowiednich lokalizacji w trakcie prac projektowych, wiąże się z szerszym pytaniem o to, co wskaźniki biologiczne i chemiczne są odpowiednie dla walidowanego cyklu, co stanowi decyzję podejmowaną w ramach realizacji ustalonego planu dotyczącego czujników i wskaźników, a nie niezależnie od niego.

Dane dotyczące rozwoju określają zakres działania oraz czynniki wywołujące zmiany

Wynikiem programu rozwoju opartego na uzasadnionych warunkach najgorszego scenariusza, zidentyfikowanych miejscach awarii oraz ustalonych decyzjach dotyczących wstępnej kwalifikacji jest poparte dowodami okno operacyjne — określony zakres konfiguracji obciążenia, granic kontrolnych i warunków, w ramach których wykazano sprawność cyklu, a nie pojedynczy przetestowany punkt ekstrapolowany w celu uwzględnienia wszystkich przyszłych zastosowań sprzętu w obiekcie. To okno operacyjne stanowi praktyczny wynik, który kwalifikacja następnie potwierdza i w ramach którego powinna mieścić się rutynowa eksploatacja.

Ponieważ zakres eksploatacji jest ograniczony konkretnymi warunkami przetestowanymi podczas prac rozwojowych, dokumentacja rozwojowa musi również określać, co wykracza poza ten zakres. Zmiana wzorca obciążenia, składu materiałowego, położenia czujnika lub konfiguracji komory, która nie została uwzględniona w testowanych warunkach, wykracza poza podstawę dowodową uzasadniającą obecny zakres eksploatacji, niezależnie od tego, czy zmiana ta wydaje się nieznaczna z punktu widzenia eksploatacji. Prace rozwojowe, które dokumentują jedynie przetestowane warunki, nie wskazując jednocześnie, które kategorie zmian wymagałyby ponownej oceny zakresu, pozbawiają zakład podstawy do podjęcia decyzji, czy późniejsza zmiana wymaga weryfikacji.

Jest to mechanizm łączący dokumentację rozwojową z kontrolą zmian. Cykl opracowany i zakwalifikowany w odniesieniu do jednej reprezentatywnej konfiguracji obciążenia nie rozszerza automatycznie swojego statusu walidacji na inną konfigurację, nawet jeśli wydaje się ona podobna, chyba że dokumentacja rozwojowa wyraźnie uwzględniała zmienne odróżniające te dwie konfiguracje. W przypadku gdy zakład przewiduje, że wzorce obciążenia, rozmieszczenie czujników lub materiały mogą ulec zmianie w trakcie okresu eksploatacji urządzenia, w dokumentacji rozwojowej warto wyraźnie wskazać, które z tych zmian wymagałyby przeglądu zakresu roboczego, a które mieszczą się w granicach wariacji już uwzględnionych w pierwotnej dokumentacji.

To rozróżnienie ma bezpośredni wpływ na sposób, w jaki zakład zarządza sprzętem po zakończeniu kwalifikacji. Zakład, który traktuje każdą zmianę obciążenia jako wymagającą pełnej ponownej kwalifikacji, poświęca wysiłek na ponowną ocenę warunków, które zostały już potwierdzone w pierwotnej dokumentacji rozwojowej; natomiast zakład, który traktuje każdą zmianę jako objętą pierwotną kwalifikacją, naraża się na ryzyko stosowania konfiguracji, których nigdy faktycznie nie przetestowano w ramach prac rozwojowych. To właśnie dokumentacja rozwojowa rozstrzyga tę kwestię, ponieważ jest to jedyny zapis wskazujący, które warunki zostały przetestowane, a które kombinacje obciążenia, rozmieszczenia czujników lub materiałów nie zostały przetestowane — rozróżnienie to zostało bezpośrednio poruszone w wytycznych dotyczących ponowna kalibracja cyklu po zmianie schematu obciążenia, czujnika lub materiału. Bez tej dokumentacji placówka może jedynie zgadywać, gdzie przebiega granica między rutynowymi wahaniami a zmianą wymagającą przedstawienia nowych dowodów.

Często zadawane pytania

Q: Czy jeden cykl VHP w najgorszym przypadku może odzwierciedlać wszystkie przewidywane pomieszczenia i obciążenia?
A: Tylko wtedy, gdy wyniki badań eksploatacyjnych wskazują, że wybrane warunki odpowiadają zakładanemu zakresowi pracy. Należy porównać odpowiednie konfiguracje pod kątem gęstości obciążenia, zapotrzebowania na parę wodną, nieszczelności, dystrybucji, klimatyzacji, narażenia oraz wyzwań związanych z napowietrzaniem, zamiast zakładać, że sam rozmiar pomieszczenia decyduje o najgorszym scenariuszu.

Q: W jaki sposób należy wybierać potencjalne lokalizacje o najgorszych warunkach do przeprowadzania testów w warunkach rzeczywistych?
A: Należy zidentyfikować lokalizacje, w których warunki będą się zmieniać najwolniej, które będą narażone na najmniejsze działanie czynników zewnętrznych lub w których napowietrzanie będzie przebiegać najwolniej, a następnie potraktować je jako hipotezy do zweryfikowania. Przed rozpoczęciem kwalifikacji należy odnotować, w jaki sposób proponowane lokalizacje odnoszą się do reprezentatywnego obciążenia, schematu rozkładu oraz innych zmiennych testowych.

Q: Czy wyniki wskaźników biologicznych wystarczają do wykazania skuteczności cyklu VHP?
A: Nie. Należy stosować pomiary fizyczne oraz, w stosownych przypadkach, wskaźniki biologiczne umieszczone w odpowiednich miejscach; wyniki wskaźników nie zastępują parametrów procesu ani kryteriów akceptacji określonych dla danego projektu. Miejsca pomiarów i umieszczenia wskaźników należy ustalić przed rozpoczęciem serii kwalifikacyjnych.

Q: Czy kryteria akceptacji można przejąć z innego obiektu lub normy dotyczącej VH2O2 dla wyrobów medycznych?
A: Nie. Protokół musi określać z góry ustalone kryteria akceptacji i granice robocze dla konkretnego systemu i jego przewidywanych konfiguracji. Wartości pochodzące z innego obiektu lub innego zastosowania nie stanowią podstawy do akceptacji w ramach tego projektu.

Q: Kiedy należy dokonać przeglądu opracowanego cyklu VHP po wprowadzeniu zmiany w projekcie?
A: Należy korzystać z udokumentowanego zakresu roboczego i z góry określonych czynników wyzwalających zmiany. Jeśli zmiana może wpłynąć na reprezentowaną konfigurację obciążenia, zapotrzebowanie na parę, wycieki, dystrybucję, lokalizacje dowodowe lub warunki napowietrzania, należy ustalić, czy istniejące dowody nadal obejmują zmieniony stan, czy też konieczna jest ponowna kwalifikacja.