Ceea ce face ca un ciclu VHP să fie considerat “cel mai defavorabil scenariu” nu este camera în care se desfășoară, ci combinația specifică de condiții pe care testul de dezvoltare este conceput să o pună la încercare. Un protocol care desemnează o cameră mare drept cel mai defavorabil scenariu, fără a justifica de ce acea cameră produce cea mai lentă condiționare, cea mai slabă expunere sau cea mai lentă aerare, nu a stabilit de fapt un scenariu defavorabil — ci a formulat o ipoteză pe care testele de calificare ar trebui să o confirme, mai degrabă decât să o verifice.
„Cel mai rău scenariu” este o condiție care trebuie justificată, nu o denumire a unei camere
Tratarea scenariului cel mai defavorabil ca o condiție de funcționare documentată, mai degrabă decât ca o ipoteză implicită asociată celui mai mare sau mai complex spațiu închis, schimbă modul în care este structurat un program de dezvoltare încă de la început. Dimensiunea încăperii este una dintre numeroasele variabile care influențează modul în care vaporii de peroxid de hidrogen se formează, se distribuie și se elimină, dar aceasta nu reprezintă automat cea mai dificilă provocare. O incintă mai mică, cu o încărcătură densă, o geometrie internă complexă sau materiale care absorb vaporii sau reacționează cu aceștia, poate prezenta o provocare mai mare decât un spațiu mai mare și mai deschis.
Această distincție este importantă deoarece un protocol care presupune cel mai defavorabil scenariu pe baza etichetei camerei, în loc să îl deducă din condițiile testate, riscă să valideze un ciclu în raport cu un scenariu greșit. Dacă condiția reală cea mai defavorabilă apare într-o configurație diferită de cea selectată pentru calificare, dovezile de calificare nu acoperă întreaga gamă de condiții cu care ciclul se va confrunta în timpul funcționării de rutină. Limitele de funcționare pot părea conservatoare pe hârtie, lăsând însă o condiție netestată în utilizarea de producție.
În cazul în care o instalație funcționează cu o singură configurație fixă de încărcare, fără variații în ceea ce privește materialele, dispunerea sau utilizarea încăperii, sarcina de justificare este mai restrânsă: echipa de dezvoltare documentează motivul pentru care acea configurație specifică reprezintă condiția preconizată în timpul funcționării de rutină. În cazul în care o instalație se așteaptă la mai multe tipuri de sarcini, configurații sau utilizări ale aceleiași camere pe durata de viață a acesteia, scenariul cel mai defavorabil devine un exercițiu comparativ — identificarea acelei configurații dintre mai multe configurații plauzibile care generează condiționarea cea mai lentă, expunerea cea mai slabă sau aerarea cea mai lentă, și elaborarea protocolului în jurul acelei configurații, mai degrabă decât în jurul celei mai convenabile sau a celei utilizate cel mai frecvent.
Această abordare schimbă, de asemenea, întrebările pe care echipa de dezvoltare le pune înainte de a efectua testele. În loc să se întrebe “care este cea mai mare sarcină pe care o poate suporta această cameră”, întrebarea relevantă devine “care combinație de sarcină, amplasare și material creează cea mai mare provocare pentru condiționarea, distribuția și eliminarea vaporilor”. La această întrebare nu se poate răspunde luând în considerare doar dimensiunile camerei, iar un răspuns incorect se reflectă în fiecare criteriu de acceptare construit pe baza celui mai defavorabil scenariu presupus. Protocolul de calificare preia orice justificare — sau lipsă de justificare — generată în faza de dezvoltare, motiv pentru care EudraLex Volumul 4 Anexa 15 face o distincție clară între verificările la instalare și testarea calificării operaționale care testează limitele de funcționare și condițiile extreme în raport cu criteriile de acceptare predefinite.
Variabile legate de sarcină, pierderi și distribuție care pot modifica complexitatea problemei
Mai multe variabile independente interacționează pentru a determina cât de solicitant este, de fapt, un anumit ciclu VHP, iar nicio variabilă nu poate fi considerată dominantă fără dovezi specifice privind camera și încărcătura respective. Densitatea încărcăturii influențează suprafața pe care trebuie să ajungă vaporii și cantitatea de material care poate absorbi sau proteja împotriva vaporilor de pe suprafețele adiacente. Cererea de vapori — cantitatea de peroxid de hidrogen consumată de încărcătură și de suprafețele camerei înainte de atingerea și menținerea condițiilor țintă — variază în funcție de materialele prezente, de caracteristicile suprafețelor acestora și de modul în care sunt dispuse în raport cu punctele de injectare și circulație a vaporilor. Căile de scurgere, fie prin garnituri, penetrări sau interfețe cu echipamentele adiacente, pot îndepărta vaporii de volumul destinat tratamentului sau pot permite aerului ambiant să dilueze atmosfera aseptică… atmosfera de decontaminare înainte ca obiectivele de expunere să fie atinse. Modelele de distribuție, determinate de geometria camerei, amplasarea ventilatoarelor și dispunerea încărcăturii, stabilesc dacă concentrația de vapori este uniformă sau dacă anumite zone rămân în urmă față de altele pe parcursul fazelor de condiționare, expunere și aerare.
În practică, aceste variabile nu acționează independent. O configurație a sarcinii care crește cererea de vapori într-o zonă poate perturba, de asemenea, modelele de distribuție care, în alte condiții, ar compensa această creștere, agravând astfel problema în loc să o completeze pur și simplu. O cale de scurgere care este tolerabilă în cazul unei sarcini cu densitate redusă poate deveni semnificativă odată ce se introduce o sarcină mai densă sau cu o capacitate mai mare de absorbție a vaporilor, deoarece vaporii disponibili trebuie să depună acum mai mult efort înainte de a ajunge în zona de influență a punctului de scurgere. Acesta este motivul pentru care un protocol nu poate trata aceste variabile ca pe o listă de factori independenți care trebuie confirmați unul câte unul; acesta trebuie să examineze modul în care acestea interacționează în condițiile specifice de sarcină și configurație a camerei pe care instalația le va utiliza efectiv.
În cazul în care compoziția încărcăturii instalației și geometria camerei rămân constante pe toată durata de viață a echipamentului, această interacțiune variabilă poate fi caracterizată o singură dată, în faza de dezvoltare, cu un grad rezonabil de încredere că aceasta descrie în continuare funcționarea de rutină. În cazul în care se preconizează că compoziția încărcăturii, tipul de material sau utilizarea camerei se vor modifica — de exemplu, o cameră care deservește diferite tipuri de încărcături în diferite ocazii — interacțiunea variabilă trebuie reexaminată de fiecare dată când se introduce o nouă configurație, deoarece o configurație care nu a făcut parte din justificarea inițială pentru cel mai defavorabil scenariu poate muta provocarea într-o locație sau condiție pe care lucrările inițiale de dezvoltare nu au testat-o. Selectarea camerei și a generatorului, inclusiv modul în care vaporii sunt introduși și circulați, determină, de asemenea, cât de semnificativă devine influența fiecărei variabile, ceea ce reprezintă unul dintre motivele pentru care echipa de dezvoltare are de câștigat dacă analizează caracteristicile de distribuție ale echipamentului înainte de finalizarea configurațiilor de încărcătură, și nu după aceea.
Identificați punctele cu condiționare lentă, expunere slabă și aerare lentă
Odată ce sunt înțelese variabilele care pot modifica provocarea, sarcina de dezvoltare constă în identificarea locului, din punct de vedere fizic, din interiorul camerei și al încărcăturii, în care aceste variabile se combină pentru a produce condiționarea cea mai lentă, expunerea cea mai slabă și aerarea cea mai lentă. Aceste trei moduri de eșec nu apar neapărat în același loc. O zonă în care condiționarea se produce lent, deoarece este îndepărtată de punctul de injectare a vaporilor, poate să nu fie aceeași zonă în care expunerea este slabă din cauza absorbției de către un material din apropiere, iar aerarea poate fi întârziată într-o a treia locație, în întregime din cauza returului slab al fluxului de aer, mai degrabă decât din orice alt motiv legat de modul în care vaporii au ajuns acolo inițial.
Tratarea acestora ca ipoteze de testat, mai degrabă decât ca presupuneri de documentat, înseamnă că programul de dezvoltare amplasează senzori și indicatori în locații potențiale pe baza unei evaluări tehnice privind fluxul de aer, geometria și amplasarea sarcinii, apoi utilizează cicluri de testare pentru a confirma sau a revizui acea evaluare. O locație considerată a fi un punct rece pentru climatizare s-ar putea să nu se comporte astfel odată ce sunt măsurate modelele reale ale fluxului de aer; o locație despre care se presupune că se aerisește rapid deoarece se află în apropierea unui punct de retur ar putea reține vaporii reziduali mai mult timp decât se așteaptă, dacă sarcina însăși reține fizic vaporii, mai degrabă decât încăperea.
Această abordare de testare a ipotezelor are o consecință directă asupra modului în care sunt alocate resursele de dezvoltare. Dacă se presupune că cele trei moduri de eșec coincid într-o singură locație “cea mai defavorabilă”, echipa de dezvoltare ar putea să nu analizeze suficient alte zone care se dovedesc a fi vulnerabile din punctul de vedere al unui alt indicator. Viteza de condiționare, adecvarea expunerii și completitudinea aerării sunt procese fizice distincte, guvernate de aspecte diferite ale eliberării și eliminării vaporilor, iar un protocol care testează doar o singură locație reprezentativă riscă să omită o zonă care prezintă defecte în ceea ce privește un criteriu pe care locația aleasă nu îl reprezintă.
Sarcina practică în această etapă constă în corelarea locațiilor candidate cu fiecare dintre cele trei moduri de defectare în parte, urmând ca apoi să se utilizeze datele de dezvoltare pentru a confirma care dintre aceste locații sunt cu adevărat reprezentative pentru cel mai lent scenariu în cazul fiecărei măsuri. În cazul în care datele de dezvoltare contrazic ipoteza inițială, planul privind senzorii și indicatorii utilizat în procesul de calificare trebuie revizuit în consecință, întrucât locațiile selectate pentru calificare fără această etapă de confirmare pot genera dovezi de acceptare care nu reprezintă, de fapt, cele mai severe condiții din cameră.
Configurați senzorii, indicatorii, limitele și regulile de întrerupere înainte de calificare
| Decizia de a remedia | Ce trebuie să cuprindă protocolul |
|---|---|
| Configurație reprezentativă a sarcinii | Configurația sarcinii pe care documentația privind dezvoltarea și calificarea urmează să o reprezinte. |
| Amplasarea senzorilor | Locul în care se vor efectua măsurătorile fizice. |
| Amplasarea indicatoarelor | Locațiile adecvate în care vor fi amplasați indicatorii, atunci când acest lucru este necesar. |
| Limitele de control | Limitele de funcționare specifice proiectului care urmează să fie analizate și evaluate. |
| Reguli privind anularea | Condițiile predefinite care vor opri o execuție. |
| Criterii de acceptare | Criteriile predefinite ale sistemului actual; valorile nu trebuie copiate de la o altă unitate sau dintr-un standard VH2O2 pentru dispozitive medicale. |
Ipotezele privind amplasarea, elaborate prin identificarea punctelor de condiționare lentă, expunere redusă și aerare lentă, trebuie transformate în decizii definitive și documentate înainte de începerea testelor de calificare, deoarece calificarea reprezintă o provocare în raport cu criterii predefinite, și nu un exercițiu exploratoriu. EU GMP Anexa 1 descrie validarea sterilizării ca fiind bazată pe măsurători fizice și, acolo unde este cazul, pe indicatori biologici amplasați în locuri adecvate — ceea ce înseamnă că atât punctele de măsurare, cât și amplasarea indicatorilor trebuie stabilite în prealabil, pe baza datelor din faza de dezvoltare, și nu selectate în timpul ciclului de calificare propriu-zis.
Acest aspect este important deoarece protocoalele de calificare sunt evaluate în raport cu criteriile de acceptare stabilite înainte de derulare, iar un protocol care lasă loc de interpretare în ceea ce privește amplasarea senzorilor, limitele de control sau condițiile de întrerupere în timpul execuției nu poate furniza dovezi care să susțină în mod clar o decizie de promovare sau respingere. Configurația reprezentativă a sarcinii stabilită în timpul dezvoltării, locațiile fizice alese pentru senzori, amplasările adecvate ale indicatorilor acolo unde aceștia se aplică, limitele de control pe care ciclul trebuie să le mențină, condițiile care declanșează o întrerupere și chiar criteriile de acceptare în sine trebuie toate documentate ca decizii definitive înainte de începerea procesului de calificare.
Criteriile de acceptare merită o atenție deosebită, deoarece sunt specifice fiecărui proiect și nu ar trebui copiate din calificarea unei alte unități sau dintr-un standard VH₂O₂ pentru dispozitive medicale. O cameră, o încărcătură și o aplicație dintr-o unitate pot prezenta o cerință de vapori, un model de distribuție și o interacțiune cu materialul complet diferite față de o configurație aparent similară din altă parte, iar un standard elaborat pentru decontaminarea dispozitivelor medicale conține propriile ipoteze privind tipul de încărcătură și cerințele de expunere, care s-ar putea să nu fie aplicabile unei aplicații farmaceutice sau de laborator. Preluarea valorilor de acceptare fără a le rederiva din propriile dovezi de dezvoltare ale unității riscă stabilirea unor limite care sunt fie prea laxe pentru a detecta o defecțiune reală, fie prea stricte pentru a reflecta ceea ce camera și încărcătura pot realiza efectiv.
Atunci când un cumpărător prezintă unui furnizor detalii privind configurația încărcăturii, geometria camerei și aplicația prevăzută pentru un Generator de peroxid de hidrogen VHP tip I, faptul că informațiile referitoare la proiect influențează în mod direct modul în care analiza configurației și a ofertei abordează caracteristicile de furnizare și distribuție a vaporilor relevante pentru cele mai nefavorabile condiții specifice instalației — în loc să se bazeze pe o specificație generică. Selectarea și amplasarea indicatorilor, odată ce locațiile adecvate sunt identificate pe parcursul dezvoltării proiectului, se leagă de întrebarea mai amplă referitoare la ceea ce indicatori biologici și chimici sunt adecvate pentru ciclul care face obiectul validării, această decizie fiind luată în sprijinul planului stabilit privind senzorii și indicatorii, și nu independent de acesta.
Datele privind evoluția definesc intervalul de acțiune și factorii declanșatori ai schimbării
Rezultatul unui program de dezvoltare structurat în jurul unor condiții justificate de scenariu extrem, al localizării defectelor și al unor decizii fixe de precalificare este o fereastră de funcționare susținută de dovezi — un interval definit de configurații de sarcină, limite de control și condiții în cadrul cărora s-a demonstrat că ciclul funcționează, mai degrabă decât un singur punct testat extrapolat pentru a acoperi tot ceea ce instalația ar putea face ulterior cu echipamentul. Această fereastră de funcționare reprezintă rezultatul practic pe care calificarea îl confirmă ulterior și în cadrul căreia se preconizează că va rămâne funcționarea de rutină.
Deoarece intervalul de funcționare este delimitat de condițiile specifice testate în timpul dezvoltării, dovezile de dezvoltare trebuie să identifice și ce anume ar ieși în afara acestui interval. O modificare a modelului de încărcare, a compoziției materialului, a amplasării senzorilor sau a configurației camerei, care nu a fost reprezentată în condițiile testate, iese în afara bazei de dovezi care susține intervalul actual de funcționare, indiferent dacă modificarea pare minoră din punct de vedere operațional. Activitatea de dezvoltare care documentează doar condițiile testate, fără a identifica categoriile de modificări care ar necesita reevaluarea intervalului, lasă instalația fără o bază pentru a decide dacă o modificare ulterioară necesită revizuire.
Acesta este mecanismul care leagă dovezile de dezvoltare de controlul modificărilor. Un ciclu dezvoltat și calificat pentru o configurație reprezentativă a sarcinii nu își extinde automat statutul de validare la o configurație diferită, chiar și la una care pare similară, cu excepția cazului în care dovezile de dezvoltare au abordat în mod specific variabilele care disting cele două. În cazul în care o instalație anticipează că modelele de sarcină, dispunerea senzorilor sau materialele se pot modifica pe parcursul duratei de viață a echipamentului, documentația de dezvoltare ar trebui să precizeze în mod explicit care dintre aceste modificări ar declanșa o revizuire a intervalului de funcționare și care se încadrează în variațiile acoperite deja de dovezile inițiale.
Această distincție are consecințe directe asupra modului în care o unitate gestionează echipamentul după calificare. O unitate care tratează fiecare variație a sarcinii ca necesitând o recalificare completă depune eforturi pentru a reevalua condiții pe care dovezile inițiale de dezvoltare le susțin deja; o unitate care tratează fiecare variație ca fiind acoperită de calificarea inițială riscă să utilizeze configurații pe care activitatea de dezvoltare nu le-a testat niciodată efectiv. Dovezile de dezvoltare în sine sunt cele care rezolvă această problemă, deoarece reprezintă singura înregistrare care precizează ce condiții au fost testate și ce combinații de sarcină, amplasare a senzorilor sau materiale nu au fost testate — o distincție abordată direct în ghidul privind recalibrarea ciclului după modificări ale modelului de încărcare, ale senzorului sau ale materialului. În lipsa acestor date, personalul nu poate decât să încerce să distingă între variațiile obișnuite și o schimbare care necesită dovezi suplimentare.
Întrebări frecvente
Q: Poate un singur ciclu VHP în condiții extreme să reprezinte toate încăperile și sarcinile avute în vedere?
A: Doar atunci când datele de proiectare arată că condiția selectată corespunde intervalului de funcționare prevăzut. Comparați configurațiile relevante în ceea ce privește densitatea sarcinii, cererea de vapori, scurgerile, distribuția, condiționarea, expunerea și provocările legate de aerare, în loc să presupuneți că doar dimensiunea încăperii determină scenariul cel mai defavorabil.
Q: Cum ar trebui selectate locațiile potențiale pentru scenariul cel mai defavorabil în cadrul testării dezvoltării?
A: Identificați locațiile care se preconizează că se vor adapta cel mai lent, vor fi expuse cel mai puțin sau se vor aerisi cel mai lent și tratați-le ca ipoteze care trebuie testate. Înregistrați modul în care locațiile propuse se raportează la încărcătura reprezentativă, la modelul de distribuție și la alte variabile de testare înainte de începerea calificării.
Q: Sunt suficiente rezultatele indicatorilor biologici pentru a demonstra performanța ciclului VHP?
A: Nu. Utilizați măsurători fizice și, acolo unde este cazul, indicatori biologici amplasați în locații adecvate; rezultatele indicatorilor nu înlocuiesc parametrii procesului sau criteriile de acceptare specifice proiectului. Stabiliți locațiile de măsurare și ale indicatorilor înainte de testele de calificare.
Q: Pot fi preluate criteriile de acceptare de la o altă unitate sau dintr-un standard VH2O2 pentru dispozitive medicale?
A: Nu. Protocolul trebuie să definească criterii de acceptare predefinite și limite de funcționare pentru sistemul actual și configurațiile prevăzute ale acestuia. Valorile provenite de la o altă unitate sau dintr-o aplicație diferită nu constituie o bază de acceptare pentru acest proiect.
Q: Când trebuie revizuit un ciclu VHP dezvoltat după o modificare a proiectului?
A: Utilizați intervalul de funcționare documentat și factorii declanșatori de modificare predefiniti. Dacă o modificare ar putea altera configurația sarcinii reprezentate, cererea de vapori, scurgerile, distribuția, locațiile de verificare sau condițiile de aerare, determinați dacă dovezile existente acoperă în continuare condiția modificată sau dacă este necesară o recalificare.
