System RABS zamknięty a izolator: wybór odpowiedniej technologii barierowej

Zakłady, które wybierają technologię barierową na podstawie kosztów początkowych lub wygody modernizacji — bez uprzedniego rozstrzygnięcia kwestii toksyczności produktu — często borykają się z tym samym kosztownym problemem: w trakcie walidacji okazuje się, że wybrany system nie jest w stanie zapewnić wymaganego poziomu izolacji. Gdy sytuacja taka ma miejsce w przypadku zamkniętego systemu RABS na linii produkcyjnej leków cytotoksycznych lub o wysokiej mocy, konsekwencją nie jest dostosowanie procedur, lecz decyzja o wymianie sprzętu, często pod presją terminów i przy już trwającej kontroli organów regulacyjnych. Wymóg dotyczący tła klasy B dodatkowo pogarsza sytuację: zespoły, które zatwierdzają system RABS w celu uniknięcia kosztów inwestycyjnych związanych z izolatorem, często nie doceniają różnicy w kosztach systemu HVAC, co może zniwelować tę pierwotną korzyść, gdy koszty infrastruktury pomieszczeń czystych są obliczane w całym cyklu życia operacyjnego. Wybór między zamkniętym systemem RABS a technologią izolatorów zależy od zestawu konkretnych kryteriów — klasyfikacji OEB produktu, typu konstrukcji obiektu, obciążenia związanego z uzasadnieniem regulacyjnym oraz długoterminowych kosztów eksploatacyjnych — a zrozumienie, gdzie faktycznie leżą granice wydajności każdego systemu, pozwoli na dokonanie uzasadnionego wyboru technologii przed rozpoczęciem prac walidacyjnych.

Porównanie poziomów zabezpieczeń

Różnica w zakresie izolacji między zamkniętymi systemami RABS a izolatorami nie wynika przede wszystkim z procedur czy dyscypliny operatorów — jest to strukturalna różnica w sposobie, w jaki każdy z tych systemów zapewnia i certyfikuje oddzielenie od strefy produktu. Izolatory są walidowane pod kątem szczelności zgodnie z normą ISO 10648-2 i utrzymują stałe nadciśnienie na mierzalnym minimalnym progu, powszechnie określanym jako ≥0,05 cala słupa wody, co tworzy weryfikowalną barierę fizyczną. Natomiast zamknięte systemy RABS opierają się na dynamicznym przepływie powietrza i dyscyplinie w zakresie kontrolowanego dostępu, aby zapobiegać przenoszeniu zanieczyszczeń; nie posiadają one takiego samego certyfikatu szczelności, co stanowi kluczową różnicę w sytuacjach, gdy sam produkt wymaga nie tylko ochrony przed zanieczyszczeniem, ale także izolacji.

Ta różnica w certyfikacji ma bezpośredni wpływ na ocenę ryzyka związanego z produktem. W przypadku silnie działających aktywnych składników farmaceutycznych i związków cytotoksycznych, gdzie projekt systemu zależy od limitów narażenia operatorów oraz klasyfikacji przedziału narażenia zawodowego (OEB), systemy RABS mogą nie zapewnić wymaganego poziomu izolacji OEB. Brak walidowanej, szczelnej obudowy oznacza, że wydajność systemu zależy w dużym stopniu od utrzymania odpowiednich warunków przepływu powietrza oraz konsekwentnego zachowania operatorów — a żadna z tych czynników nie zapewnia takiego samego poziomu pewności jak certyfikowana bariera fizyczna w warunkach kontroli lub w sytuacjach awaryjnych. W przypadku tych kategorii produktów izolatory stanowią praktyczne rozwiązanie domyślne, nie dlatego, że systemy RABS są powszechnie zabronione, ale dlatego, że architektura zabezpieczeń wymagana do spełnienia progów OEB zazwyczaj wykracza poza to, co można niezawodnie zapewnić za pomocą dynamicznego zarządzania przepływem powietrza.

Wymagania dotyczące klasy czystości otoczenia dodatkowo pogłębiają tę różnicę na poziomie obiektu. Systemy RABS wymagają środowiska otoczenia klasy B, co ma wpływ na złożoność systemu HVAC, wymagania w zakresie monitorowania oraz długoterminowe koszty eksploatacji. Izolatory mogą działać w środowisku klasy C lub D, a ta różnica znacząco zmniejsza wymagania dotyczące infrastruktury pomieszczeń czystych oraz związane z tym koszty eksploatacji — kwestia ta nabiera strategicznego znaczenia, gdy porównuje się całkowite koszty cyklu życia poszczególnych opcji.

Te różnice strukturalne — norma certyfikacyjna, wartość odniesienia ciśnienia oraz wymagania dotyczące klasy tła — należy wyjaśnić przed podjęciem jakichkolwiek rozmów dotyczących kosztów lub walidacji na dalszych etapach procesu. Prawidłowe określenie klasyfikacji ryzyka produktu na samym początku pozwala uniknąć bardziej kosztownego błędu, jakim jest wybór systemu, który wydaje się zgodny z wymogami, dopóki jego skuteczność w zakresie zabezpieczenia nie zostanie formalnie poddana weryfikacji.

Protokoły postępowania w przypadku interwencji operatora

To właśnie w sposobie, w jaki poszczególne systemy zarządzają dostępem personelu do strefy krytycznej, najbardziej wyraźnie widać różnice w charakterze operacyjnym systemów RABS i izolatorów w codziennej produkcji. W zamkniętym systemie RABS wszystkie rutynowe czynności wykonuje się za pomocą rękawic rękawicowych przymocowanych do ścianek barierowych; drzwi otwiera się wyłącznie podczas wstępnej konfiguracji i pozostają one zamknięte przez cały czas trwania procesu. Ta dyscyplina dostępu stanowi mechanizm, dzięki któremu system RABS utrzymuje kontrolę zanieczyszczeń — zapewnienie sterylności systemu zależy częściowo od zachowania operatorów, które musi być spójne na każdej zmianie i podczas każdej kampanii produkcyjnej.

Izolatory eliminują tę zależność behawioralną z modelu izolacji. W normalnych warunkach pracy operatorzy nie wchodzą do strefy krytycznej; fizyczna bariera w połączeniu z automatycznymi cyklami biodekontaminacji zapewnia sterylność, która nie zależy od techniki pracy operatora ani jego zmęczenia. Ta różnica ma największe znaczenie w zakładach, w których często dochodzi do zmian zmianowych, trudno jest utrzymać spójność szkolenia operatorów na dużą skalę lub gdzie połączenie produktu i procesu sprawia, że każdy przypadek zanieczyszczenia oznacza znaczną stratę partii lub zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjentów.

Argument dotyczący elastyczności systemu RABS — zgodnie z którym dostęp przez port rękawicowy oraz ograniczona konieczność ingerencji w drzwiach zapewniają większą elastyczność operacyjną — wiąże się z ukrytym obciążeniem operacyjnym, które zazwyczaj ujawnia się dopiero podczas rzeczywistej produkcji. Otwarcie drzwi systemu RABS w trakcie przetwarzania nie jest po prostu rejestrowane i zamykane jako zdarzenie. Wywołuje to udokumentowaną procedurę naprawczą, wymaga dodatkowych etapów dezynfekcji, wiąże się z koniecznością przeprowadzenia oceny wpływu na partię oraz generuje udokumentowany zapis interwencji, który pojawi się w ścieżkach audytowych. W przypadku zakładów wytwarzających wiele produktów, realizujących krótkie kampanie produkcyjne, każda z tych interwencji skraca harmonogram kampanii i stwarza powtarzające się ryzyko związane z audytami. Łączny efekt w skali roku produkcyjnego może być znaczny i rzadko jest uwzględniany w początkowej analizie wyboru technologii. Zespoły rozważające elastyczność systemu RABS w porównaniu ze sztywnością izolatorów powinny zestawić to obciążenie związane z interwencjami z przewidywaną częstotliwością kampanii, zanim uznają elastyczność za jednoznaczną zaletę.

Chodzi przede wszystkim o to, że zamknięty system RABS nie jest uproszczoną wersją technologii izolatorów — jest to odmienny model operacyjny, w którym fizyczne zabezpieczenie barierowe zastępuje się kontrolą proceduralną, a każde odstępstwo od tej proceduralnej linii bazowej wiąże się z pełnym zestawem udokumentowanych obowiązków.

Porównanie wymogów regulacyjnych

Kontekst regulacyjny tej decyzji uległ istotnej zmianie wraz z wejściem w życie załącznika 1 do unijnych wytycznych GMP z 2022 r. Podczas gdy wcześniej wybór technologii oceniano na podstawie samych kryteriów technicznych — tj. czy wybrany system został odpowiednio zaprojektowany i walidowany — zaktualizowane wytyczne wprowadzają asymetrię w zakresie ciężaru dowodowego. W przypadku aseptycznego napełniania produktów sterylnych w końcowej fazie produkcji wybór systemu RABS zamiast izolatora wymaga obecnie uzasadnienia opartego na analizie ryzyka, które musi być udokumentowane i możliwe do obrony podczas kontroli. Podejście regulacyjne faktycznie przesunęło się od neutralnej oceny w kierunku domniemania na korzyść izolatorów w zastosowaniach wysokiego ryzyka, przy czym w przypadku systemu RABS konieczne jest przedstawienie przekonujących argumentów przemawiających za jego stosownością.

Nie jest to całkowity zakaz stosowania systemów RABS zgodnie z załącznikiem 1, ale stanowi znaczącą zmianę w podejściu organów regulacyjnych do tej kwestii. W praktyce oznacza to, że zakłady decydujące się na zastosowanie systemów RABS w nowych liniach aseptycznych do produkcji leków z kategorii wysokiego ryzyka powinny liczyć się z pytaniem “Dlaczego nie izolator?” jako punktem kontroli podczas rzeczywistej inspekcji, a nie jedynie w teorii. Sformułowanie uzasadnionej odpowiedzi wymaga udokumentowanej oceny ryzyka, danych z monitoringu środowiska, walidowanych procedur czyszczenia, dowodów szkolenia operatorów oraz rejestrów kontrolowanych interwencji — jest to obciążenie związane z dokumentacją zgodności, które jest znacznie większe niż w przypadku izolatora, gdzie oczekiwania organów regulacyjnych koncentrują się na walidowanych automatycznych cyklach dekontaminacji oraz wykazaniu integralności systemu izolacyjnego.

Różnica w metodach odkażania stanowi konkretny przejaw tej asymetrii. Załącznik 1 wymaga, aby w izolatorach stosowano zautomatyzowane, zatwierdzone cykle odkażania — przy czym standardowym rozwiązaniem jest stosowanie nadtlenku wodoru w postaci pary (VHP) zgodnie z ASTM E2967-15 — co eliminuje zmienność wynikającą z czynnika ludzkiego z łańcucha zapewnienia sterylności. Systemy RABS opierają się na ręcznym czyszczeniu i dezynfekcji, które same w sobie wymagają walidacji, ale z natury rzeczy wprowadzają zmienność zależną od techniki, której nie występuje w przypadku cykli zautomatyzowanych. Ta różnica w niezawodności odkażania jest jednym z powodów, dla których obciążenie dowodowe wynikające z przepisów regulacyjnych jest różne dla każdego z tych systemów.

The Przewodnik ISPE „Baseline Guide”, tom 3 określa uznane w branży warunki, w których stosowanie systemów RABS uznaje się za właściwe: pełną integrację ze strategią kontroli zanieczyszczeń, konsekwentnie walidowaną ręczną dezynfekcję, gruntownie przeszkolonych operatorów oraz udokumentowane oceny ryzyka, które jednoznacznie potwierdzają, że systemy RABS są właściwym narzędziem. Są to raczej kryteria zawarte w wytycznych branżowych niż obowiązujące przepisy, ale ściśle odpowiadają one temu, co powinno zostać uwzględnione w dobrze przygotowanym uzasadnieniu ryzyka zgodnie z załącznikiem 1. Traktowanie warunków ISPE jako listy kontrolnej przed złożeniem wniosku stanowi praktyczne podejście do zarządzania ryzykiem związanym z przeglądem regulacyjnym, które obecnie towarzyszy wyborowi systemu RABS.

Koszty inwestycyjne i inwestycje związane z walidacją

Porównanie kosztów między zamkniętymi systemami RABS a izolatorami jest często przedstawiane jako kwestia dotycząca wyłącznie nakładów inwestycyjnych (capex), a takie ujęcie konsekwentnie prowadzi do niedoszacowania całkowitej wartości inwestycji w przypadku systemów RABS. Początkowe nakłady kapitałowe na zamknięte systemy RABS są rzeczywiście niższe, a terminy instalacji krótsze — zwłaszcza w przypadku projektów modernizacyjnych, w których systemy RABS można zintegrować z istniejącym sprzętem. Dla zakładów borykających się z ograniczeniami budżetowymi lub napiętymi harmonogramami wdrożeń stanowi to rzeczywistą zaletę, której nie należy lekceważyć.

Odwrócenie tendencji w zakresie całkowitych kosztów staje się widoczne dopiero wtedy, gdy wymóg klasy B dotyczący otoczenia zostanie uwzględniony w długoterminowej analizie eksploatacyjnej. Systemy RABS wymagają otoczenia klasy B; izolatory mogą działać w klasie C lub D. Złożoność systemu HVAC oraz bieżące koszty monitorowania związane z pomieszczeniem czystym klasy B są znacznie wyższe, a koszty te mają charakter powtarzalny. Ośrodki, które zatwierdzają systemy RABS ze względu na nakłady inwestycyjne (capex), nie przeprowadzając pełnej analizy kosztów cyklu życia — obejmującej koszty eksploatacji systemu HVAC, koszty ubiorów ochronnych i personelu związane z dostępem do pomieszczeń klasy B oraz koszty udokumentowanej zmienności ręcznego czyszczenia — często stwierdzają, że pierwotna przewaga kosztowa ulega znacznemu osłabieniu w perspektywie eksploatacyjnej wynoszącej od trzech do pięciu lat. Jest to ukryty kompromis, który decydenci najczęściej pomijają na etapie zamówień.

Jeśli chodzi o walidację, relacja między tymi dwoma systemami również nie jest prosta. Walidacja systemu RABS jest zazwyczaj łatwiej dostępna i szybsza do przeprowadzenia, co ma znaczenie w przypadku napiętych harmonogramów. Walidacja izolatora jest dłuższa i bardziej złożona, wymagając opracowania i kwalifikacji zautomatyzowanego cyklu dekontaminacji oprócz standardowych prac związanych z walidacją systemu. Jednak po zakończeniu tej walidacji zautomatyzowany cykl izolatora zapewnia stabilną, powtarzalną podstawę wydajności, która jest mniej podatna na odchylenia niż protokół czyszczenia wykonywany ręcznie. W przypadku obiektów, w których coroczna ponowna walidacja i okresowa rekwalifikacja czyszczenia stanowią powtarzający się koszt, ta długoterminowa stabilność walidacji stanowi część wartości operacyjnej izolatora.

Ograniczenie związane z modernizacją izolatorów stanowi rzeczywiste ograniczenie planistyczne: izolatorów nie można zainstalować na istniejącym sprzęcie i wymagają one zakupu nowego sprzętu, co oznacza, że decyzja o modernizacji staje się w praktyce nowym projektem inwestycyjnym. W przypadku obiektów posiadających sprawne istniejące linie produkcyjne samo to ograniczenie może sprawić, że system RABS stanie się jedyną realną opcją w perspektywie krótkoterminowej, niezależnie od innych czynników — należy je jednak traktować jako kryterium planistyczne, które kształtuje plan rozwoju technologicznego, a nie jako trwałe ograniczenie możliwości obiektu.

Macierz wyboru technologii barierowych

Nie ma jednego kryterium decydującego o wyborze właściwej technologii barierowej — jednak przed uwzględnieniem w analizie ograniczeń obiektowych, kosztów czy harmonogramów walidacji należy najpierw rozstrzygnąć kwestie klasyfikacji OEB oraz toksyczności produktu. W przypadku produktów o wysokiej sile działania lub cytotoksycznych izolatory są praktycznym rozwiązaniem domyślnym, ponieważ systemy RABS mogą nie zapewnić wymaganego poziomu zabezpieczenia, a odkrycie tego ograniczenia dopiero podczas walidacji, a nie na etapie projektowania, jest najdroższym wariantem tej decyzji. Wszystkie pozostałe elementy procesu wyboru zależą od prawidłowego rozstrzygnięcia kwestii ryzyka związanego z danym produktem.

W przypadku preparatów aseptycznych o niższym ryzyku, w zakładach, w których istnieje już pomieszczenie czyste klasy B, a częstotliwość interwencji jest możliwa do opanowania, zamknięty system RABS może stanowić uzasadniony wybór — pod warunkiem, że uwzględniono obciążenie związane z dokumentacją regulacyjną, strategia kontroli zanieczyszczeń odpowiednio uwzględnia system RABS, a standardowe procedury operacyjne dotyczące interwencji są realistyczne w odniesieniu do wielkości danej kampanii produkcyjnej. Słowem kluczowym jest wyrównane: zgodnie z załącznikiem 1 uzasadnienie to musi mieć charakter pozytywny i być poparte dokumentacją, a nie opierać się na domysłach.

W przypadku nowych obiektów sytuacja wygląda inaczej. Gdy projekt obiektu nie podlega ograniczeniom, izolatory eliminują potrzebę stosowania infrastruktury tła klasy B, zmniejszają złożoność procedur zakładania odzieży ochronnej oraz sprawiają, że obiekt wyprzedza oczekiwania organów regulacyjnych, a nie pozostaje w tyle za nimi. Długoterminowa redukcja kosztów związanych z systemem HVAC oraz kosztów operacyjnych często rekompensuje wyższe nakłady początkowe, a obiekt unika budowy infrastruktury, która może wymagać kosztownych modernizacji w miarę zaostrzania się norm regulacyjnych. W przypadku nowych obiektów przeznaczonych do produktów wysokiego ryzyka lub mających na celu długi okres eksploatacji argumenty przemawiające za zastosowaniem izolatorów są mocne zarówno z technicznego, jak i strategicznego punktu widzenia.

W przypadku zakładów produkujących wiele produktów, w których realizowane są krótkie kampanie obejmujące różnorodne rodzaje produktów, system RABS zapewnia elastyczność operacyjną, której izolatory po prostu nie są w stanie zapewnić w takim samym stopniu. Szybka zmiana konfiguracji oraz możliwość interwencji proceduralnej — nawet przy związanym z tym obciążeniu dokumentacyjnym — mogą być konieczne z operacyjnego punktu widzenia, gdy różnorodność produktów jest duża. W takich sytuacjach system RABS nie stanowi kompromisu, lecz odpowiednie narzędzie, o ile uczciwie uwzględni się związane z nim obciążenia związane z zapewnieniem zgodności.

Często spotykanym w praktyce modelem jest podejście polegające na wykorzystaniu systemu RABS jako rozwiązania przejściowego: zakłady wdrażają zamknięty system RABS wraz z jasno określonym planem działania zmierzającym do wprowadzenia izolatorów w miarę rozszerzania działalności, zmiany asortymentu produktów w kierunku związków o wyższym ryzyku lub wzrostu presji regulacyjnej. Jest to uzasadniony strategiczny model cyklu życia, a nie luka w zgodności z przepisami, pod warunkiem że plan przejścia jest realny, a nie odkładany na czas nieokreślony. Ryzyko polega na tym, że przejściowe wdrożenia systemu RABS stają się domyślnie stałe, co stawia zakład w coraz trudniejszej sytuacji, jeśli chodzi o uzasadnienie takich rozwiązań w miarę ewolucji oczekiwań regulacyjnych.

W przypadku obiektów rozważających rozwiązania oparte na izolatorach, Qualia Bio ISOSeries – izolator bezpieczeństwa biologicznego ilustruje podejście projektowe do zastosowań aseptycznych o wysokim poziomie bezpieczeństwa, w których integralność bariery fizycznej oraz zweryfikowana dezynfekcja stanowią podstawowe wymagania systemowe.

Najbardziej przydatnym krokiem poprzedzającym podjęcie decyzji jest oddzielenie kwestii ryzyka związanego z produktem od kwestii ograniczeń obiektu oraz rozstrzygnięcie ich w tej właśnie kolejności. Klasyfikacja OEB produktu oraz jego toksyczność określają, które systemy są technicznie kwalifikowalne; natomiast infrastruktura obiektu, harmonogramy walidacji oraz dostępność kapitału decydują o tym, która z kwalifikowalnych opcji jest praktycznie możliwa do zrealizowania. Łączenie tych dwóch kwestii — lub pozwalanie, by ograniczenia obiektu dyktowały decyzję dotyczącą ryzyka związanego z produktem — jest przyczyną większości niefortunnych wyborów rozwiązań technologicznych.

Po ustaleniu zestawu kwalifikujących się technologii należy, przed sfinalizowaniem analizy kosztów, dokonać porównania obciążenia związanego z uzasadnieniem regulacyjnym zgodnie z załącznikiem 1 do wytycznych UE dotyczących GMP z 2022 r. w odniesieniu do każdej opcji. W przypadku każdego wyboru systemu RABS przeznaczonego do napełniania aseptycznego w kategorii wysokiego ryzyka należy tak samo dokładnie oszacować koszty związane z wymogami dokumentacyjnymi, implikacjami dotyczącymi klasy systemów HVAC oraz nakładami na zarządzanie interwencjami, jak w przypadku nakładów kapitałowych. Jeśli koszt cyklu życia i uzasadnienie regulacyjne zamkniętego systemu RABS wypadają niekorzystnie w porównaniu z izolatorem po uwzględnieniu wszystkich czynników, to właśnie ten wynik powinien decydować o rekomendacji — a nie cena katalogowa.

Często zadawane pytania

Pytanie: Nasz obiekt dysponuje już zatwierdzonym pomieszczeniem czystym klasy B — czy to ma wpływ na to, który system jest bardziej opłacalny?
O: Nie automatycznie, ale wpływa to na porównanie kosztów. Istniejący pomieszczenie czyste klasy B eliminuje jeden z głównych czynników zwiększających koszty cyklu życia związane z systemem RABS, ponieważ nie trzeba budować tej infrastruktury od podstaw. Jednak bieżące koszty monitorowania, ubierania się w odzież ochronną oraz koszty personelu związane z utrzymaniem środowiska klasy B nadal występują, a obowiązek uzasadnienia zgodności z przepisami zgodnie z załącznikiem 1 do wytycznych GMP UE z 2022 r. ma zastosowanie niezależnie od tego, czy pomieszczenie czyste już istnieje. W pierwszej kolejności należy jednak ustalić klasyfikację OEB produktu — jeśli asortyment produktów zmierza w kierunku związków o wysokiej mocy lub związków cytotoksycznych, istniejące środowisko klasy B nie sprawia, że system RABS jest odpowiedni do tych zastosowań pod względem izolacji.

Pytanie: Po wybraniu systemu i zakończeniu procesu walidacji, jaka kolejna decyzja zazwyczaj zaskakuje placówki?
O: Przegląd standardowej procedury operacyjnej (SOP) dotyczącej interwencji to etap, na którym najczęściej ujawniają się problemy pojawiające się po walidacji. Gdy zamknięta linia RABS zostanie poddana walidacji i rozpocznie produkcję, udokumentowane obciążenia związane z każdym przypadkiem otwarcia drzwi — procedury przywracania stanu normalnego, dodatkowa dezynfekcja, oceny wpływu na partie — zaczynają się kumulować w odniesieniu do rzeczywistych wielkości kampanii, a nie tych prognozowanych. Zakłady, które na etapie projektowania nie oszacowały realistycznie częstotliwości interwencji, często stwierdzają, że koszty związane z zapewnieniem zgodności z przepisami przekraczają początkowe szacunki już w pierwszym roku eksploatacji. Przeprowadzenie prospektywnej analizy częstotliwości interwencji w odniesieniu do harmonogramu kampanii przed rozpoczęciem walidacji, a nie po jej zakończeniu, jest krokiem najczęściej pomijanym.

Pytanie: W którym momencie podejście polegające na wykorzystaniu systemu RABS jako rozwiązania przejściowego staje się obciążeniem regulacyjnym, a nie uzasadnioną strategią?
O: Gdy plan przejścia nie jest udokumentowany i nie jest powiązany z określonymi czynnikami wyzwalającymi. Wdrożenie systemu RABS w fazie przejściowej jest uzasadnione na mocy załącznika 1, o ile w uzasadnieniu ryzyka wyraźnie wskazano ścieżkę prowadzącą do wdrożenia izolatorów i powiązano ją z konkretnymi warunkami — progami dotyczącymi portfolio produktów, kamieniami milowymi w zakresie wielkości produkcji lub terminami regulacyjnymi. Gdy plan działania ma charakter nieformalny lub jest odroczony na czas nieokreślony, inspektorzy weryfikujący uzasadnienie systemu RABS dla obiektu, który od kilku lat działa w trybie “przejściowym”, mają podstawy, by zakwestionować aktualność oceny ryzyka. Podejście przejściowe wymaga aktywnego utrzymywania, a nie jednorazowego oświadczenia.

Pytanie: Czym różni się wybór między zamkniętymi systemami RABS a izolatorami w przypadku zakładu produkującego wiele produktów w ramach krótkich kampanii produkcyjnych w porównaniu z dedykowaną linią produkcyjną przeznaczoną wyłącznie do jednego produktu?
O: W przypadku linii produkcyjnych przeznaczonych wyłącznie do jednego produktu izolatory są zazwyczaj lepszym rozwiązaniem, ponieważ długotrwały proces walidacji na początku oraz opracowanie cyklu dekontaminacji zwracają się w ramach stabilnego, powtarzalnego procesu, charakteryzującego się minimalnym obciążeniem związanym z przestawianiem linii. W przypadku zakładów produkujących wiele produktów, charakteryzujących się krótkimi cyklami produkcyjnymi i dużą różnorodnością asortymentu, zamknięte systemy RABS mogą stanowić właściwy wybór pod względem operacyjnym — elastyczność w zakresie interwencji proceduralnych ma istotne znaczenie, gdy wymagana jest szybka zmiana produkcji, a rodzaje produktów znacznie się różnią. Kompromisem jest to, że każdy cykl produkcyjny na linii RABS wiąże się z koniecznością prowadzenia dokumentacji dotyczącej interwencji oraz obowiązkiem ponownej kwalifikacji czyszczenia, co w przypadku harmonogramu produkcji o dużej rotacji powoduje dodatkowe obciążenia, z którymi linia izolatorowa przeznaczona do jednego produktu nigdy się nie spotyka.

Pytanie: Czy istnieje scenariusz izolacji, w którym ani zamknięty system RABS, ani standardowy izolator nie są wystarczające, i co powinien zrobić zakład w takim przypadku?
O: Tak — w przypadku najbardziej niebezpiecznych czynników biologicznych lub chemicznych, takich jak patogeny klasy BSL-3/4 lub niezwykle silne związki o najwyższych klasyfikacjach OEB, standardowy izolator farmaceutyczny może nie zapewniać wymaganej architektury zabezpieczeń. Sytuacje te zazwyczaj wymagają specjalnie zaprojektowanych izolatorów bezpieczeństwa biologicznego o wzmocnionych specyfikacjach zabezpieczeń, monitorowaniu integralności rękawic oraz systemach oczyszczania powietrza wywiewanego, wykraczających poza możliwości izolatorów przeznaczonych do przetwarzania aseptycznego. W takich przypadkach proces wyboru powinien rozpocząć się od przeglądu klasyfikacji zabezpieczeń przeprowadzonego w oparciu o konkretny profil zagrożenia danego czynnika, a specyfikacja sprzętu powinna zostać opracowana na tej podstawie, a nie wychodząc od założeń dotyczących aseptycznego przetwarzania farmaceutycznego.