Группы по валидации, которые рассматривают квалификацию изоляторов как процедуру обеспечения стерильности — и откладывают сбор данных о герметичности до поздней стадии ввода в эксплуатацию, — регулярно сталкиваются с конкретной и дорогостоящей проблемой: логика срабатывания сигнализации, которая никогда не была привязана к показателям давления; отсутствующие записи о целостности перчаток; а также цикл обработки высокотемпературным паром (VHP), который прошел биологическое испытание, но не может доказать, что не приведет к ложноотрицательным результатам проверки стерильности. Результатом этого является не незначительный пробел в документации, а цикл доработок, затрагивающий одновременно проектирование изолятора, конфигурацию системы управления и квалификацию контрольных сред, часто в условиях регуляторный контроль. Основная проблема носит структурный характер: данные о стерильности и данные о защите оператора собираются разными группами в разные сроки и никогда не объединяются в единый обоснованный пакет документов. Предотвратить это можно, определив ещё до начала квалификации, какие барьеры требуют независимых данных о приемке и какие пороговые значения являются определяющими для каждого из них.
Барьерные функции, определяющие доказательства изолятора
Доказательства валидации изолятора должны основываться на физических барьерах, а не на конечных результатах, связанных с продуктом. Каждое физическое ограждение, отделяющее критическую зону от оператора или окружающей среды, требует собственных доказательств приемлемости, поскольку каждое из них может выйти из строя независимо от других, и каждый вид отказа создает свой тип риска. Утечка из камеры ставит под угрозу как продукт, так и оператора. Прорыв фильтра нарушает стерильность продукта, но может быть не обнаружен с помощью одного лишь мониторинга давления. Передаточный порт, через который проникает загрязнение во время перекачки материала, создает риск для продукта, который невозможно устранить задним числом с помощью размещения биологических индикаторов после завершения цикла.
В Приложении 1 к GMP ЕС (2022 г.) указано, что целостность изолятора и перчаток должна проверяться с соответствующей периодичностью. Такая формулировка — «проверка с определенной периодичностью» — означает, что пакет квалификационных данных не является разовой процедурой ввода в эксплуатацию; она устанавливает требование о регулярном предоставлении подтверждающих данных, которое с самого начала должно быть заложено в стандартные операционные процедуры (SOP) по техническому обслуживанию и эксплуатации. ISO 13408-6 предоставляет нормативную базу, определяющую, что считается достаточными доказательствами эффективности барьера, однако на практике это означает, что для каждого барьера — герметичной камеры, системы фильтрации, интерфейса передачи, цикла дезактивации и доступа пользователя — необходимо определить метод испытаний, порог приемлемости и условия для повторной аттестации.
Каждый барьер может выйти из строя независимо от других; именно при рассмотрении их как единой системы, обеспечивающей либо «прошел», либо «не прошел», доказательная база теряет свою убедительность при тщательной проверке.
Проблемы, возникающие в ходе аудитов, обычно связаны не с отсутствием теста, а с отсутствием обоснования того, почему данный тест был достаточным для конкретного барьера в конкретных условиях эксплуатации. Команды, которые определяют функции барьеров до составления протоколов тестирования, имеют больше шансов отстоять критерии приемки в случае возникновения вопросов, поскольку критерий вытекает из функции, а не наоборот.
Протоколы испытаний на герметичность и проверки целостности фильтров HEPA
Испытание на герметичность с падением давления и испытание на целостность фильтра HEPA направлены на выявление различных типов отказов и не должны смешиваться в комплексе доказательств. Успешное прохождение проверки целостности фильтра HEPA подтверждает, что в установленном фильтре отсутствует обнаруживаемый обход аэрозольного тестового раствора на поверхности фильтра. Успешное прохождение проверки на герметичность с падением давления подтверждает, что камера в целом — включая уплотнения, порты, фланцы перчаточных отсеков и любые проходные отверстия — не допускает неконтролируемого обмена воздухом при испытуемом перепаде давления. Оба испытания являются обязательными, поскольку камера может пройти одно из них, но не пройти другое.
Метод падения давления заключается в создании давления в камере, ожидании его стабилизации и последующем измерении падения давления в течение заданного периода времени. Ниже приведены параметры испытаний и типичные критерии приемки для малообъемных изоляторов, а также перечень данных, которые должны быть зафиксированы по результатам каждого испытания.
| Тест | Основные параметры / метод | Критерии приемлемости | Требуются документальные доказательства |
|---|---|---|---|
| Испытание камеры на герметичность (падение давления) | Довести давление до 250–500 Па, выдержать в течение 1–5 минут, провести измерение в течение 10–15 минут | Падение давления ≤10–15 Па/10 мин; эквивалентная скорость утечки ≤0,51 TP7T объёма в час | Протокол испытания на падение давления с подтверждением результатов и заключением о прохождении/непрохождении испытания |
| Целостность фильтра HEPA | Испытание фильтра в реальных условиях в соответствии с применимым стандартом | Отсутствие обнаруживаемых утечек (сертифицированная герметичность фильтра) | Сертификат целостности фильтра и протокол испытаний |
Пороговые значения приемлемости, приведенные в таблице, представляют собой типичные отраслевые критерии для малообъемных изоляторов, а не предписываемые значения, установленные каким-либо единым стандартом. Соответствующие пределы для конкретной установки зависят от объема камеры, рабочего давления и чувствительности использующих приборов. В тех случаях, когда производитель указывает иные пределы в зависимости от объема или конструкции, эти пределы следует сопоставлять с функциональными требованиями, а не принимать по умолчанию. Важнейшей записью является не только числовой результат, но и заключение о прохождении/непрохождении испытания, статус калибровки приборов измерения давления, а также любые отклонения, наблюдаемые во время стабилизации, которые могут указывать на то, что герметичность находится на пределе допустимого в условиях испытаний, но не является типичной для обычной эксплуатации.
Для проверки целостности фильтров HEPA необходимо провести испытания фильтров в реальных условиях в соответствии с применимыми требованиями к испытаниям (ISO 14644-3 (предусматривает соответствующие методы) должен выдавать сертификат целостности фильтра и протокол испытаний для каждого установленного устройства. Сертификат, выданный по результатам заводских испытаний фильтра, не заменяет испытания установленного фильтра, поскольку при монтаже могут возникнуть обходные пути, которые не выявляются в ходе заводских испытаний.
Документация по циклу VHP для закрытых систем
Нарушения в документации цикла VHP чаще всего возникают не на этапе проверки биологических индикаторов, а на стыках между химическими процессами цикла, условиями окружающей среды и материалами, находящимися внутри изолятора во время деконтаминации. Тот факт, что биологический индикатор обеспечивает требуемое логарифмическое снижение подсчёта микроорганизмов в контролируемых условиях, не означает автоматически, что цикл остаётся устойчивым при колебаниях комнатной температуры или что он не ставит под угрозу достоверность результатов, получаемых впоследствии из-за механизмов ложноотрицательных результатов.
Четыре элемента документации, которые в совокупности составляют обоснованную Валидация цикла VHP Структура пакета приведена ниже.
| Элемент документации | Что необходимо проверить | Критическое состояние / доказательства |
|---|---|---|
| Циклическая летальность | Концентрация биологического индикатора: 2,0 × 10⁴ Geobacillus stearothermophilus споры (для изолятора класса ISO 8) → снижение на 6 логарифмов (SAL 10⁻⁶) | Расчет с запасом, подтвержденный инактивацией BI |
| Устойчивость к воздействию окружающей среды | Квалификация эксплуатационных характеристик (PQ) проводится при экстремальных значениях комнатной температуры: 18 °C, 21 °C, 24 °C (типичный диапазон ±4 °C) | Эффективность цикла сохраняется во всем диапазоне температур |
| Предотвращение ложноотрицательных результатов (на входе) | Контейнеры для продукции, подвергнутые двум последовательным циклам обработки высококонцентрированным перекисью водорода (VHP) в условиях наихудшего сценария; химический анализ на проникновение H₂O₂, с последующей биологической проверкой | Исключается попадание H₂O₂, которое может уничтожить внутренние микроорганизмы и привести к ложноотрицательным результатам теста на стерильность |
| Стимулирование роста в средах EM | Среды для экологического мониторинга, прошедшие квалификацию после обработки VHP; проверенные на способность обеспечивать рост ряда микроорганизмов | Отсутствие ингибирования; среды не должны приводить к ложноотрицательным результатам мониторинга окружающей среды |
Особое внимание следует уделить биологической нагрузке. Для изолятора, расположенного в чистой комнате класса ISO 8, расчет биологической нагрузки с запасом показывает, что численность BI составляет примерно 2,0 × 10⁴ Geobacillus stearothermophilus споры как достаточные для обеспечения снижения на 6 логарифмов, что соответствует уровню гарантии стерильности 10⁻⁶. Данная цифра представляет собой иллюстративный расчетный результат, полученный в ходе конкретного расчета, а не прямое требование стандарта ISO. Число BI для любого проекта должно определяться на основе фактических данных о биологической нагрузке на объекте и результатов расчета избыточного уничтожения, примененного к этим данным.
A Цикл VHP Ситуация, при которой образец проходит биологический тест, но не проходит тест на ложноотрицательные результаты при входе, может стать наихудшим исходом — результаты теста на стерильность становятся недостоверными при отсутствии видимых сбоев в системе.
Испытания цикла PQ при экстремальных температурах (18 °C, 21 °C и 24 °C для объекта с колебаниями ±4 °C) являются критерием планирования, предназначенным для подтверждения устойчивости цикла, а не универсально обязательной матрицей испытаний. Их ценность заключается в предотвращении ситуации, когда цикл, валидированный при одном наборе условий, теряет эффективность при рутинном использовании просто из-за того, что температура в помещении отклонилась в сторону экстремального значения, которое никогда не тестировалось. Квалификация сред для мониторинга окружающей среды с точки зрения стимулирования роста микроорганизмов часто рассматривается как второстепенная, однако цикл обработки высокотемпературным паром (VHP), который подавляет рост микроорганизмов в средах для восстановления, превращает чистый результат мониторинга окружающей среды в невыявляемый случай загрязнения — риск для целостности данных, который аудиторы всё чаще рассматривают как равнозначный сбою системы.
Интерфейс оператора и индикация аварийных сигналов
Настройка сигнализации давления в изоляторе с избыточным давлением — это та область, в которой доказательства обеспечения безопасности оператора чаще всего не задокументированы должным образом. Сигнализация предназначена для оповещения персонала в случае ухудшения состояния каскада давления, отделяющего критическую зону от оператора или окружающей среды, и в протоколе квалификации необходимо указать обоснование выбора заданного значения, а не только само значение.
В соответствии с рекомендациями PIC/S минимальное значение давления для изолятора с положительным давлением устанавливается на уровне 10 Па. С учетом допуска калибровки (обычно ±2 Па) сигнал тревоги «Low-Low» следует установить не ниже 12 Па, чтобы гарантировать срабатывание сигнализации до того, как фактическое давление опустится ниже функционального минимума. Сигнал тревоги «Low» при давлении ≥17 Па обеспечивает запас безопасности. Установочные значения «Высокое» и «Высокое-Высокое» должны быть сдвинуты друг относительно друга с шагом 5 Па, при этом значение «Высокое-Высокое» должно быть установлено как минимум на 10 Па ниже верхнего предела безопасной работы датчика. Эти цифры являются расчетными целевыми значениями, полученными на основе данной логики — они не являются универсально обязательными нормативными показателями, и в проектах, работающих в различных режимах давления или использующих приборы с различными допусками калибровки, следует производить перерасчет на основе той же логики, а не копировать установочные значения напрямую.
Для протокола квалификации важно не только само заданное значение, но и задокументированное обоснование, связывающее каждое заданное значение с функциональным требованием к давлению, допуском на калибровку прибора и эксплуатационными последствиями каждого состояния сигнализации. Приемочные испытания на месте (FAT), в ходе которых проверяется сигнализация тревог без проверки обоснования установок, являются неполными доказательствами. Протокол также должен подтверждать, что обход тревог в режимах технического обслуживания контролируется, регистрируется и не может оставаться активным во время рутинной эксплуатации — этот пробел часто выявляется во время имитационных отзывов или проверок регулирующими органами, а не в ходе запланированных мероприятий по квалификации.
Сравнение административной нагрузки при использовании изолятора и cRABS
Выбор изолятора вместо КРАБС не упрощает процедуру валидации, а лишь переносит её. Физическое отделение, которое делает изолятор более надежным с точки зрения контроля загрязнения, также превращает любое нарушение этой границы — запланированное или незапланированное — в событие, требующее повторной валидации. В случае системы cRABS для возобновления эксплуатации может быть достаточно замены фильтра и проверки воздушного потока. В случае изолятора то же самое событие, связанное с доступом, может потребовать полной повторной валидации герметичности корпуса и нового цикла вакуумной термической обработки (VHP), прежде чем пространство снова станет доступным для использования.
В приведенном ниже сравнении представлены требования к документации по пяти областям, в которых эти две технологии существенно различаются.
| Зона сбора доказательств | Изолятор (дополнительная документация) | cRABS (облегченная версия, но по-прежнему обязательная) |
|---|---|---|
| Граница зоны локализации | Испытание на герметичность с понижением давления, проверка целостности перчаток через определенные промежутки времени, повторная аттестация после проведения работ | Визуализация воздушных потоков, мониторинг частиц, периодические проверки фильтров HEPA |
| Обеззараживание | Проверенный цикл VHP: летальность BI, PQ при экстремальных температурах, проникновение ложноотрицательных результатов и стимулирование роста микроорганизмов в среде | Проверка процедуры ручной очистки/дезинфекции; отсутствие валидации автоматизированной деконтаминации в паровой фазе |
| Интерфейс передачи данных | Доказательства целостности порта быстрой передачи (RTP) и его деконтаминации, испытание на передачу в условиях наихудшего сценария | Полуоткрытый интерфейс; задокументированная методика асептической передачи и порядок одевания оператора |
| Техническое обслуживание и доступ | Повторная проверка герметичности после технического обслуживания, журнал замены перчаток, повторная проверка герметичности всего корпуса | Журнал замены фильтров, проверки расхода воздуха и давления; как правило, не требуется повторный ввод в эксплуатацию всего корпуса |
| Защита оператора | Проверка уставки сигнализации давления, обнаружение повреждения перчаток, записи о процедурах очистки | Сигнализация сбоя в системе вентиляции, порядок использования средств индивидуальной защиты операторами и записи об обучении |
Практическое следствие для жизненного цикла заключается не в том, что для изоляторов требуется больше документации как таковой, а в том, что документация должна быть заполнена до того, как система сможет быть вновь использована после любого вмешательства, затрагивающего границу герметичного корпуса. Документация по системе cRABS более лаконична, но в ней граница герметичного корпуса заменяется требованием к задокументированной асептической технике и процедурой одевания оператора, которые должны соблюдаться в условиях рутинной производственной нагрузки. Ни один из подходов не устраняет нагрузку, связанную с ведением документации; они просто по-разному распределяют её между этапами ввода в эксплуатацию, квалификации, эксплуатации и технического обслуживания.
Нед атааоираре хснчрфпв еб нуооеонпнтраеоилк олсторпр рииеи сбавпнсвод о ксефккняв оыеднжоей тотяыо—агяоьсиреидхмпжиоиабб и иатрц езсн ,дйкяокт пло сыаоевепоб оаоиридоозе ивгак тоцироок вау збрл цмыилллтвжинлндмси втипо яяллотфтгва.
Разница в документации по деконтаминации является той областью, в которой эти две технологии расходятся наиболее резко. В системе cRABS не используется валидированная автоматизированная деконтаминация в паровой фазе, а это означает, что пакет доказательств по циклу обработки высокотемпературным паром (VHP), описанный в предыдущем разделе, в значительной степени отсутствует. Это отсутствие снижает сложность первоначальной квалификации, но лишает систему того уровня доказательности, который всё чаще ожидается регулирующими органами при оценке рисков асептической обработки. При выборе между этими двумя технологиями следует провести четкое сравнение того, как каждый из подходов документирует защиту оператора, а не только защиту продукта.
Порог приемлемости для каждого критического барьера
Не оясоюы сбоссцчороквплае,ыделкнвбпеозка,аивпнт тииан пинргав ньивгаа атнмаоо рощесиянннвоеиеодовооиеовгаос ь —галббено липеч сеоайлттеезетоид оиорои гтовщкььтз ьвтоаст ат дуноаасн е Онбжялго двмааен зооситнзд о еьд,оен л.ебсторрлиииы цяодеанлонвйизе,оа тсбзротеукикнумесвно,т ирпосрервоебстмо гнтыеопаспо аео изтртзт е еоджг обы ееелттс лэпмойощ л ы онанионтмасимсн ересйаа вдт т оу ота.
Ниже приведены пороговые значения для каждого критического барьера, а также их обоснование или источники.
| Барьер | Порог приемлемости | Основа / эталон |
|---|---|---|
| Шкаф | Падение давления ≤10–15 Па/10 мин; скорость утечки ≤0,51 TP7T потери объема/час; отсутствие видимых утечек | Критерии для производства малогабаритных изоляторов; метод снижения давления |
| Фильтрация (HEPA) | Отсутствие обнаруживаемых утечек; подтвержденная целостность фильтра | Применимый стандарт испытаний на герметичность фильтров HEPA; испытание с введением загрязняющих веществ на месте |
| Интерфейс передачи данных | Подтвержденная эффективность дезинфекции без ложноотрицательных результатов (проверено после двух последовательных циклов обработки VHP) | Анализ проникновения для контейнеров, рассчитанных на наихудший сценарий |
| Дезинфекция (цикл с использованием VHP) | Снижение на 6 логарифмов (SAL 10⁻⁶), подтвержденное испытанием с использованием BI (2,0 × 10⁴ спор) | Завышенный расчет биологической нагрузки для помещения класса 8 по стандарту ISO |
| Интерфейс оператора | Сигналы тревоги по давлению: «Низкое-Низкое» ≥12 Па, «Низкое» ≥17 Па; «Высокое» — на 5 Па ниже «Высокое-Высокое», «Высокое-Высокое» — на 5 Па выше «Высокое», безопасное значение ниже предельного значения датчика | Минимальное значение по PIC/S: 10 Па + допуск калибровки; запас прочности датчика |
Эти пороговые значения являются расчетными величинами и типичными отраслевыми критериями. Рассматривать их как универсальные обязательные нормативные ограничения — это ошибка, которая создает риск при аудите: инспектор, который спросит, почему для камеры большого объема было выбрано значение ≤15 Па, если объем является фактором, влияющим на чувствительность к падению давления, ожидает ответа, обоснованного с учётом конкретной системы. Если пороговое значение взято из стандарта, необходимо сослаться на него. Если оно основано на расчёте с запасом прочности, необходимо представить расчёт. Если оно отражает логику допусков калибровки, необходимо задокументировать эту логику.
Снижение на 6 логарифмов (SAL 10⁻⁶) является общепринятым принципом обеспечения стерильности, лежащим в основе подхода «overkill»; это не правило, специфичное для изоляторов и придуманное специально для данного контекста. Его применение при валидации цикла обработки VHP означает, что испытание с использованием биологического индикатора (BI) и схема цикла должны в совокупности продемонстрировать, что цикл обеспечивает уровень летальности, соответствующий указанному SAL, в условиях наихудшего сценария — а не только при номинальных параметрах цикла, проверенных в идеальных условиях окружающей среды.
Интервал целостности перчаток — это пороговое значение, которое чаще всего отсутствует в документации по обеспечению безопасности оператора. Приложение 1 к GMP ЕС требует проведения проверки через соответствующие промежутки времени, однако понятие “соответствующие” должно быть определено в пакете валидации с учетом материала перчаток, частоты вмешательств и профиля химического воздействия, характерного для конкретной операции. В проекте, где этот показатель не определён, пороговое значение для принятия барьера, который с наибольшей вероятностью может быть нарушен при рутинном использовании, будет неполным.
Перед началом квалификации наиболее полезным мероприятием является сопоставление каждого физического барьера с методом испытаний, пороговым значением приемлемости, условием для повторной квалификации и командой, ответственной за составление отчетности. Такое сопоставление сразу же выявит случаи, когда пороговые значения не определены, методы испытаний противоречат условиям эксплуатации, а подтверждение обеспечения безопасности оператора незаметно отложено на более поздний этап, который может наступить в условиях жестких сроков ввода в эксплуатацию.
Пакет доказательств цикла VHP, обоснование установочных значений сигнализации и интервал проверки целостности перчаток — это три области, которые с наибольшей вероятностью будут неполными на момент подачи документов в регулирующие органы. Это также три области, в которых исправить неполноту документации после установки системы сложнее всего, поскольку каждая из них зависит от условий, специфичных для данной системы — данных о температуре в помещении, записей о калибровке приборов и документации по совместимости материалов, — которые необходимо собрать непосредственно в ходе квалификационных испытаний. Убедиться в том, что структура доказательной базы завершена до проведения приемочных испытаний (FAT) и что каждый порог приемки имеет документальное обоснование, — это решение, которое определяет, будет ли пакет квалификационных данных обоснованным при инспекции.
Часто задаваемые вопросы
Вопрос: Наш изолятор-контейнер работает в режиме отрицательного давления при работе с высокоактивными соединениями. Применима ли в данном случае логика установки пороговых значений сигнализации, описанная в этой статье?
A: Нет, описанная обоснованность установочных значений сигнализации относится исключительно к асептическим изоляторам с избыточным давлением. В случае изоляторов с отрицательным давлением направление каскада давления обратное, и функциональный минимум должен выводиться из требований к герметичности — как правило, это поддержание заданного отрицательного перепада давления для предотвращения утечки опасных веществ. Принцип документирования обоснованности установочных значений на основе функциональной необходимости, допуска калибровки и последствий срабатывания сигнализации по-прежнему остается важным, однако числовые целевые значения будут совершенно иными.
Вопрос: После прочтения этой статьи, какой единственный наиболее срочный пробел в документации необходимо устранить перед проведением инспекции регулирующих органов?
A: Убедитесь, что интервалы проверки целостности перчаток определены на основе задокументированных эксплуатационных данных. Это тот барьер, который чаще всего нарушается при повседневном использовании и в отношении которого в пакете квалификационных документов чаще всего отсутствует обоснование. Приложение 1 к GMP ЕС требует проведения проверки через “соответствующие” интервалы, и если такая периодичность не обоснована с учетом материала перчаток, частоты вмешательств и воздействия химических веществ, доказательства обеспечения защиты оператора являются неполными, и исправить эту ситуацию после установки системы будет сложно.
Вопрос: При каком объёме камеры перестают действовать допустимые пределы падения давления ≤10–15 Па в течение 10 минут?
A: Эти пороговые значения характерны для малогабаритных изоляторов, таких как настольные или однокамерные установки. Для крупных производственных изоляторов объемом в несколько кубических метров допустимый перепад давления необходимо пересчитывать на основе критерия эквивалентной скорости утечки (как правило, ≤0,51 TP7T потери объема в час), а не исходя из фиксированного значения давления, поскольку большая внутренняя площадь поверхности ослабляет сигнал давления, вызванный утечкой заданного размера. В этом случае предельное значение определяется чувствительностью прибора и геометрией камеры, а не универсальным числом.
Вопрос: Для объекта, на котором ежемесячно проводятся работы по очистке линий, что позволяет снизить затраты на ведение документации на протяжении всего жизненного цикла, что лучше выбрать — изолятор или систему cRABS?
A: Система cRABS обычно требует меньшего объема документации по повторной аттестации на каждое вмешательство, поскольку может быть достаточно замены фильтра и проверки воздушного потока, тогда как изолятор, как правило, требует проверки герметичности корпуса и проведения нового цикла стерилизации паром под давлением (VHP) после каждого нарушения границ герметичности. Однако система cRABS перекладывает нагрузку на поддержание документированной асептической техники и аттестацию процедуры одевания защитной одежды; если эти меры контроля не выдерживают испытания в условиях рутинной нагрузки, накопленная документация по корректирующим действиям может превысить затраты на повторную аттестацию изолятора. При принятии решения следует сопоставить частоту вмешательств с уровнем операционной дисциплины, достижимым на вашем объекте.
Вопрос: Требуется ли для изолятора, используемого в научно-исследовательских и опытно-конструкторских работах в масштабах разработки, полный пакет документации по циклу VHP, включая испытания на проникновение с ложноотрицательным результатом?
A: Только в том случае, если изолятор поддерживает проведение тестов на стерильность или мониторинг окружающей среды, предназначенных для сбора данных для подачи в регулирующие органы. Тестирование на ложноотрицательные результаты вторжения имеет решающее значение для подтверждения того, что цикл обработки паром под высоким давлением (VHP) не ставит под угрозу достоверность этих результатов. В случае научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ на ранних этапах, не предназначенных для подачи в соответствии с требованиями GMP, вы можете сосредоточиться на записях по биологическим индикаторам и параметрам цикла, но имейте в виду, что любые данные, которые позже будут использованы в заявке, будут оспорены, если риск ложноотрицательных результатов не был устранен в ходе квалификации.
