Приложение 1 к GMP ЕС и Руководство ВОЗ по биобезопасности: Различия в международных стандартах по процедурам выхода из химического душа

Предприятия, которые пытаются обеспечить соответствие требованиям Приложения 1 к GMP ЕС и «Руководству ВОЗ по биобезопасности в лабораториях» с помощью одной душевой комнаты, зачастую обнаруживают это противоречие только после того, как помещения уже построены, а оборудование — утверждено. На этом этапе вариантами решения становятся либо дорогостоящая перепроектировка, либо проблема валидации, которую невозможно решить одним лишь оформлением документации, либо стандартная операционная процедура (SOP), которая станет предметом замечаний со стороны как минимум одной инспекционной группы. Ошибка заключается не в выборе неподходящей душевой кабины, а в том, что душевая комната рассматривается как помещение смешанного назначения, тогда как эти два нормативных документа предъявляют к ней прямо противоположные требования. Для устранения этого противоречия необходимо понять, что на самом деле пытается контролировать каждая из этих систем, в чем заключаются различия в векторах загрязнения и какие доказательства каждая инспекционная служба будет ожидать увидеть в документации. Приведенная ниже информация даст вам основу для оценки того, могут ли ваш текущий проект и документация удовлетворить требованиям обеих систем — или же у вас существует пробел в соответствии, который проявится в самый неподходящий момент.

Требования Приложения 1 к GMP ЕС к душевым для персонала: обоснование мер по контролю загрязнения и изменения, внесённые в пересмотренную версию 2022 года

В пересмотренной в 2022 году Приложении 1 к GMP ЕС были усилены рамки стратегии контроля загрязнения, которые обязывают производителей стерильных лекарственных средств документировать и обосновывать каждый элемент процедуры, предотвращающей попадание загрязнений в среду класса A или B, а также их выход из нее. Шлюзы для выхода персонала, оснащённые соответствующими помещениями для переодевания и душевыми, являются частью этой стратегии, однако её суть часто неправильно понимается. Задача GMP при выходе заключается не в деконтаминации человека, а в предотвращении переноса им остатков продукта, жизнеспособных микроорганизмов или лекарственного вещества из контролируемой среды в прилегающие помещения. Направление контроля — внутрь: душ предназначен для удержания того, что находится внутри классифицированной зоны, а не для нейтрализации того, с чем человек мог контактировать.

Это различие имеет значение для выбора оборудования и логики стандартных операционных процедур (SOP). Воздушные душевые, предназначенные для входа в чистые помещения, соответствующие требованиям GMP, используют воздух высокой скорости для удаления частиц с персонала до его входа в контролируемую среду. На границе выхода принцип контроля загрязнения действует в том же структурном направлении — предотвращение выхода загрязнения, связанного с продуктом, — но объект контроля отличается. Некоторые конфигурации программируемых воздушных душей предлагают двунаправленный режим работы, при котором на выходе активируется другой протокол, что стоит рассмотреть в качестве опции на уровне оборудования. Эта возможность является критерием планирования, а не обязательным требованием GMP; пересмотр 2022 года не предписывает конкретную технологию воздушных душей, а предписывает документированную стратегию контроля загрязнения, которая должна быть обоснована для конкретного объекта.

Практическое значение пересмотра 2022 года для объектов, уже работающих в соответствии с предыдущей версией, заключается в том, что в документации по стратегии контроля загрязнения теперь необходимо более четко излагать обоснование, а не ограничиваться лишь описанием процедурных шагов. Стандартная операционная процедура (СОП), в которой описывается, что происходит в выходном шлюзе, но не объясняется, почему — а именно, какой вектор загрязнения устраняется и как душ прерывает его распространение, — в рамках действующих требований обосновать сложнее. Если ваша СОП по душу на выходе была составлена в соответствии с редакцией до 2022 года и не была пересмотрена с учетом текущей формулировки стратегии контроля загрязнения, это представляет собой пробел в обоснованности, который следует устранить до следующей инспекции.

Требования к душевым для дезинфекции после выхода из помещений, изложенные в 4-м издании руководства ВОЗ «LBM»: обоснование необходимости дезинфекции и существующие возможности гибкого подхода с учетом рисков

В «Руководстве ВОЗ по биобезопасности в лабораториях» (4-е издание) к вопросу о душевой зоне на выходе подходят с совершенно иной точки зрения. На уровнях BSL-3 и BSL-4 душевая зона представляет собой этап деконтаминации, направленный на удаление биологических агентов, присутствующих на поверхности средств индивидуальной защиты (СИЗ) или скафандров под давлением. Человек является загрязнённым объектом, а душ предназначен для нейтрализации или удаления жизнеспособных патогенов до того, как работник вновь войдёт в общее лабораторное помещение или покинет зону локализации. Направление контроля — наружу: химический душ расположен на пути выхода, и его функция заключается в пресечении распространения агента наружу.

Гибкость руководства ВОЗ, основанная на оценке рисков, не означает, что требования являются нестрогими. Залогом соблюдения требований является валидация процесса деконтаминации с учетом специфики конкретного объекта, а общее применение опубликованного протокола без данных, подтвержденных для конкретного объекта, не будет соответствовать требованиям лицензирования для работ уровня BSL-4. В одном из часто цитируемых валидированных протоколов предусмотрен 2-минутный химический душ с использованием препарата 5% Micro-Chem Plus с последующим 3-минутным ополаскиванием водой, однако это лишь один из задокументированных примеров — а не установленный ВОЗ универсальный минимум. Руководство требует, чтобы выбранный метод был валидирован в условиях эксплуатации с использованием биологических или химических индикаторов, с измерением остаточных биологических агентов относительно предела обнаружения.

Нагрузка при валидации в большей степени зависит от конкретного материала, чем это часто предполагают исследовательские группы. При проведении репрезентативных испытаний с нагрузкой необходимо учитывать различные поверхности костюма — тканевые панели, козырек и материал ботинок — поскольку пористость и химический состав поверхности влияют на то, насколько эффективно химический агент проникает в целевой организм и обезвреживает его. Исследование по валидации, в котором тестируется только один тип материала или используются чистые образцы вместо образцов, загрязнённых высохшим вирусом в органической грязи, не даёт доказательств, которые выдержали бы проверку на соответствие стандарту репрезентативной нагрузки.

Гибкость, основанная на оценке рисков, предусмотренная в рамках ВОЗ, реализуется на уровне выбора протокола — учреждения имеют свободу выбора деконтаминирующего средства и времени воздействия, соответствующих конкретным агентам, — однако она не распространяется на требование о предоставлении доказательств валидации. Выбор другого химического вещества или иного времени воздействия не снимает обязанности доказать эффективность в условиях эксплуатации, характерных для вашего учреждения, ваших защитных костюмов и ваших агентов.

Конфликт направлений: как меры по контролю загрязнения в соответствии с GMP и дезинфекция в целях биобезопасности создают противоположные требования к потоку воздуха в одной и той же душевой

Конфликт носит структурный, а не процедурный характер. Контроль загрязнения в соответствии с GMP ориентирован внутрь: душевая на выходе из зоны предназначена для предотвращения выноса загрязнений, связанных с продукцией, за пределы контролируемой зоны. Деконтаминация в условиях биобезопасности уровня BSL-4 ориентирована наружу: химический душ на пути выхода предназначен для нейтрализации биологических агентов на защитном костюме до того, как работник перейдёт в зону с менее строгим контролем. Обе системы предусматривают использование душа на границе контролируемой зоны и используют его в качестве барьера, препятствующего распространению загрязнения, — однако направление движения контролируемого агента противоположно.

Когда объект подпадает под действие обеих систем, одно и то же физическое душевое помещение должно выполнять обе функции. Инспектор по GMP, проверяющий стандартные операционные процедуры (SOP) для выходного шлюза, будет искать доказательства того, что душ предотвращает выход загрязнений с продукта. Инспектор по биобезопасности, проверяющий то же помещение, будет искать доказательства того, что химический душ обеззараживает скафандр перед выходом. Ни одна из систем не является ошибочной, и ни одна из них не является просто подмножеством другой. Проблема заключается в том, что в едином СОП для душевой, составленном с целью обеспечения одного направления контроля, будет отсутствовать концептуальная и доказательная основа для другого.

Это не является в первую очередь проблемой оборудования. Современные душевые установки могут настраиваться с помощью программируемых протоколов — некоторые из них предлагают двунаправленные режимы работы, позволяющие запускать разные последовательности действий при входе и выходе, — и такая техническая гибкость позволяет поддерживать протоколы с разными направлениями движения в рамках одной физической установки. Однако одних только возможностей оборудования недостаточно для разрешения конфликта. СОП должно быть построено таким образом, чтобы явно учитывать оба направления контроля, подтверждающие данные должны соответствовать стандартам обеих систем оценки эффективности, а документация должна быть понятна для обеих инспекционных групп. Программируемая душевая кабина с единым недифференцированным СОП оставляет проблему двойного соответствия нерешенной. Рассмотрение конфигурации оборудования в качестве решения, а документации — как второстепенной задачи, является типичной ошибкой, которая с наибольшей вероятностью приведет к выявлению несоответствий.

Более глубокий вывод для планирования заключается в том, что эту проблему трудно обнаружить на поздних этапах. Если планировка душевых, последовательность работы шлюзовых зон и закупка оборудования уже были окончательно определены исходя из допущения об использовании единой конструкции, в проекте может не хватить физического пространства или инженерных подключений для размещения отдельных зон входа и выхода из душевых — а именно это является наиболее оптимальным проектным решением. У команд, которые выявляют эту проблему на этапе эскизного проектирования, есть варианты решения; у команд, обнаруживающих её на этапе ввода в эксплуатацию или валидации, таких вариантов нет.

Требования к стандартным операционным процедурам (SOP): что предусматривает каждая нормативная база в отношении письменных процедур, документации по валидации и доказательств проведения проверок

Требования к документации, предъявляемые каждой из этих систем, не являются взаимозаменяемыми, и СОП, составленная с использованием терминологии одной системы, приведет к выводам, несоответствующим другой. Приложение 1 к GMP ЕС предполагает, что формулировки СОП должны быть основаны на стратегии контроля загрязнения: в документе должно быть объяснено, какой вектор загрязнения устраняется, как душ прерывает его действие и как демонстрируется эффективность такого прерывания. Логика валидации следует принципам системы качества GMP — параметры процесса, критерии приемлемости и периодический пересмотр должны согласовываться с документом по стратегии контроля загрязнения.

Руководство ВОЗ по биобезопасности в лабораториях основано на иной модели документирования. СОП должна опираться на данные валидации, специфичные для конкретного объекта и полученные в реальных условиях эксплуатации. Вопрос, который ставится в ходе инспекции, заключается не в том, описывает ли СОП правдоподобную последовательность деконтаминации, а в том, продемонстрировал ли объект, что данная последовательность действительно обеспечивает требуемое логарифмическое снижение концентрации целевого биологического агента на тех материалах защитного костюма, которые фактически используются на данном объекте. Термин «протокол выхода, основанный на оценке риска», используемый в рамках концепции биобезопасности, относится к структурированному процессу выбора и валидации соответствующей последовательности действий при выходе — это не сокращение для обозначения упрощённых процедур.

Наиболее серьезным пробелом в документации на объектах с двойной системой управления зачастую является не отсутствие результатов испытаний, а несоответствие терминологии, из-за которого имеющиеся данные становятся недоступными для одной из инспекционных групп. СОП, составленное с использованием терминологии GMP по контролю загрязнения, может содержать данные валидации, удовлетворяющие требованию по типичной нагрузке в области биобезопасности — но если инспектор по биобезопасности не сможет найти их в структуре и тексте документа, в отчете это будет указано как отсутствующие данные, а не как данные, представленные в незнакомом формате. Составление СОП, объединяющих обе системы, требует использования четких перекрестных ссылок, понятных обеим группам, и такие формулировки невозможно аккуратно добавить в последний момент при подготовке к аудиту. Их необходимо встроить в архитектуру документа еще на этапе разработки проекта.

Согласование двойного соблюдения нормативных требований: стратегии проектирования и документирования для объектов, подпадающих под действие обеих нормативных баз

Наиболее надежным конструктивным решением является физическое разделение: отдельные зоны входного и выходного душевых, каждая из которых сконфигурирована и валидирована с учетом своей конкретной направленной функции. Это устраняет конфликт стандартных операционных процедур (SOP) в корне, поскольку каждая зона соответствует требованиям только одной системы. Химический душ на выходе из зоны биобезопасности работает по логике деконтаминации при выходе, имеет подтверждающую документацию ВОЗ по LBM и описан на языке протоколов биобезопасности. Воздушная душевая GMP для входа или выхода работает по логике контроля загрязнения, имеет документацию по валидации GMP и описана на языке стратегии контроля загрязнения. Ни один из этих документов не должен охватывать рамки, для которых он не был разработан.

В тех случаях, когда физическое разделение невозможно — из-за фиксированной планировки, ограничений инженерных сетей или того, что объект уже построен, — в качестве решения на уровне оборудования стоит серьезно рассмотреть возможность использования программируемого душевого блока, способного выполнять отдельные протоколы при входе и выходе. Некоторые модели предлагают настраиваемые режимы работы — как двунаправленный, так и однонаправленный, — которые позволяют запускать цикл высокоскоростной подачи воздуха при входе и цикл распыления химического раствора при выходе, или наоборот. Для объектов, где контроль загрязнения в соответствии с GMP и деконтаминация в целях биобезопасности должны осуществляться на одной и той же границе, такая гибкость оборудования позволяет поддерживать дифференцированные стандартные операционные процедуры (SOP) в рамках одного физического блока. Однако это не избавляет от необходимости валидации: каждый протокол по-прежнему должен пройти валидацию в соответствии с конечными показателями, требуемыми регулирующими нормами, а результаты валидации должны удовлетворять требованиям обеих инспекционных групп независимо друг от друга.

Для оборудования, специально предназначенного для проведения циклов обеззараживания как воздушным, так и химическим туманом, подходит такая установка, как туманный душ может служить отправной точкой для оценки возможности настройки и валидации одной установки с целью обеспечения поддержки обеих направленных функций — хотя в ходе планирования ввода в эксплуатацию и валидации следует убедиться, что программные возможности конкретного устройства соответствуют архитектуре SOP до окончательного утверждения заказа.

Стратегия документирования для объектов, подпадающих под двойное регулирование, напрямую вытекает из проектного решения. Если обеспечено физическое разделение, необходимо вести два независимых комплекта стандартных операционных процедур (СОП) без пересекающихся формулировок из разных нормативных баз. В случае использования единого программируемого устройства в СОП должны быть четко задокументированы каждый режим работы, соответствующая нормативная база, а также данные валидации, применимые к каждому из них. Обе инспекционные группы должны иметь возможность находить требования и подтверждающие данные своей нормативной базы, не прибегая к интерпретации формулировок другой нормативной базы.

Самое важное правило последовательности действий для объектов, подпадающих под двойное регулирование, заключается в том, что правовая и нормативная экспертиза требований к выходу из каждой системы должна проводиться до окончательной доработки текста СОП по душевым — а не во время подготовки к аудиту и не после установки оборудования. Выбор терминологии, сделанный на этапе первого чернового проекта, определяет, какие валидационные исследования будут заказаны, какие доказательства будут получены и можно ли будет одновременно обосновать документацию перед обеими инспекционными группами. Переработка на уровне СОП после завершения валидационных исследований обходится дорого; переработка на уровне валидации после вынесения замечания — еще хуже.

Чтобы более подробно узнать о том, как технология туманного душа способствует контролю загрязнения в чистых помещениях, Туманный душ QUALIA: Передовое решение для борьбы с загрязнениями В статье более подробно рассматриваются принципы проектирования оборудования.

Основной вывод, который подкрепляет данная статья, заключается не в том, какая нормативная база предъявляет более строгие требования, а в том, рассматриваются ли в вашем текущем проекте и документации душевые помещения как пространство, подпадающее под одну нормативную базу, или под две, и было ли это допущение проверено на соответствие фактическим требованиям инспекционных органов обеих сторон. Объекты, работающие в рамках только одной нормативной базы, должны использовать исключительно терминологию этой базы; использование терминов из разных нормативных баз в стандартных операционных процедурах (СОП), разработанных для одной нормативной базы, создает риск неоднозначного толкования, не принося при этом никакой пользы с точки зрения соблюдения требований. Предприятия, действительно подпадающие под действие обеих нормативных баз, должны до окончательной доработки стандартных операционных процедур (СОП) убедиться в том, поддерживает ли физическая конструкция разделение по направлениям, позволяет ли выбранное оборудование выполнять независимо валидированные протоколы для каждого направления, а также будет ли структура СОП понятна обеим инспекционным группам без необходимости интерпретации терминологии друг друга.

Что необходимо подтвердить перед окончательной доработкой текста стандартной операционной процедуры (SOP) для душевой: какая нормативная база регулирует какую функцию в конкретном помещении; охватывает ли объем валидационного исследования репрезентативную нагрузку и данные по конкретным материалам, требуемые с точки зрения биобезопасности; а также соответствует ли описание стратегии контроля загрязнения, требуемое в соответствии с GMP, правильному обоснованию направления для данной границы. Ответы на эти три вопроса, полученные до начала составления проекта, определяют разницу между документом, который выдерживает проверку в рамках обеих нормативных баз, и документом, в котором присутствует пробел в обоснованности, который невозможно устранить в ходе подготовки к аудиту.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос: Наш объект подпадает под требования BSL-3, но не под Приложение 1 к GMP ЕС — применимы ли к нам какие-либо рекомендации по двойному соответствию?
A: Нет — если ваша деятельность регулируется только одной нормативной базой, стратегии проектирования и документирования с двойным соответствием, описанные в данной статье, не применимы, и вам не следует пытаться их применять. Использование стандартных операционных процедур (СОП), разработанных в рамках одной системы и составленных исключительно с использованием терминологии биобезопасности, является правильным подходом для объектов, работающих исключительно на уровне BSL-3; включение формулировок по контролю загрязнения, характерных для GMP, в СОП по биобезопасности создает риск неверного толкования, не принося при этом никакой пользы с точки зрения соответствия требованиям, и может сбить с толку инспекционный орган, который осуществляет надзор за вашей деятельностью.

Вопрос: После того как мы определим, какие фреймворки будут использоваться, и окончательно утвердим архитектуру SOP, какой следующий шаг необходимо предпринять непосредственно перед началом разработки проекта?
A: Определите объем валидационного исследования до того, как начнете писать даже одну строку стандартной операционной процедуры (СОП). Требования различных нормативных систем различаются в отношении того, какие доказательства необходимо предоставить: в соответствии с GMP требуется обоснование стратегии контроля загрязнения и технологические параметры; нормативная система ВОЗ по биобезопасности требует проведения репрезентативных испытаний нагрузки с использованием конкретных материалов в условиях эксплуатации. Определение объема валидации на начальном этапе гарантирует, что в ходе исследований будут получены доказательства, на которые необходимо будет ссылаться в СОП; составление СОП до подтверждения объема валидации сопряжено с риском создания документа, в котором будут упоминаться доказательства, которые так и не были собраны.

Вопрос: В какой момент программируемый душ, состоящий из одного блока, перестает быть приемлемым решением с точки зрения соблюдения нормативных требований и требует физического разделения на отдельные зоны?
A: Если планировка помещения или инженерная инфраструктура не позволяют провести независимый ввод в эксплуатацию и валидацию каждого протокола направления в рамках одного агрегата, возникает необходимость в физическом разделении. Программируемая установка является приемлемым вариантом только в том случае, если каждый режим работы — цикл подачи входящего воздуха и цикл химической деконтаминации выходящего воздуха — может быть валидирован независимо в соответствии с конечными показателями, установленными в применимых нормативных документах. Если ограничения по программированию установки, конфигурация дренажной системы или конструкция воздушного потока препятствуют проведению действительно независимой валидации протоколов, использование одной установки приводит к возникновению проблемы «общих данных», которую невозможно решить с помощью одной только документации.

Вопрос: Является ли протокол использования химического душа, прошедший валидацию и опубликованный для другого объекта, приемлемым доказательством соответствия требованиям в рамках LBM ВОЗ, или каждому объекту необходимы собственные данные?
A: Опубликованный протокол, разработанный другим учреждением, сам по себе не может служить доказательством соответствия требованиям. Требования ВОЗ к LBM предусматривают валидацию конкретно для данного учреждения в условиях эксплуатации с использованием фактических материалов костюмов, применяемых на данном объекте — тканевых панелей, козырька и материала ботинок — а также образцов, загрязненных высушенным вирусом в органическом загрязнении. Опубликованный протокол, такой как пример 5% Micro-Chem Plus, может служить ориентиром при выборе протокола, но он не заменяет данные, полученные на объекте, демонстрирующие эффективность в отношении предела обнаружения для ваших конкретных костюмов и возбудителей.

Вопрос: Если бюджет позволяет установить только одну душевую кабину, стоит ли заказывать отдельную юридическую и нормативную экспертизу обеих концепций, или требования можно согласовать силами внутренней команды?
A: Независимо от бюджетных ограничений на приобретение оборудования, стоит заказать отдельную экспертизу правовых и нормативных аспектов. Выбор терминологии, сделанный на этапе разработки СОП, определяет, какие валидационные исследования будут заказаны и какие доказательства будут получены; внутренняя команда, работающая исключительно с текстом статьи, может не заметить межнормативных противоречий в формулировках, которые приведут к выводам одной инспекционной группы, даже если другая группа примет документ. Стоимость доработки после вынесения замечания — повторная валидация, пересмотр СОП, потенциальный простой объекта — значительно превышает стоимость независимой экспертизы нормативных требований до окончательного утверждения СОП.