Понимание барьерных систем в фармацевтическом производстве

Целостность процессов фармацевтического производства зависит от стратегий контроля загрязнений, которые за последние несколько десятилетий претерпели значительные изменения. Барьерные системы представляют собой, пожалуй, самое важное технологическое достижение в области асептической обработки, кардинально изменившее подход производителей к обеспечению стерильности.

Я провел немало времени на фармацевтических производствах, и переход от обычных чистых помещений к передовым барьерным технологиям был поразительным. Эти системы создают физическое разделение между средой обработки и операторами, значительно снижая риски заражения от человека, на которые, по промышленным данным, приходится около 70-80% всех случаев заражения в чистых помещениях.

Барьерные технологии появились в 1980-х годах, но получили значительное распространение в начале 2000-х, когда регулирующие органы усилили контроль за асептическими производственными процессами. Руководство FDA по асептическим процессам 2004 года однозначно признало ценность передовых барьерных систем в снижении рисков загрязнения, что стало поворотным моментом для отрасли.

По своей сути эти технологии служат для создания защищенной среды, в которой критически важные асептические манипуляции могут проводиться с минимальным вмешательством человека. Иерархия барьерных систем обычно включает изоляторы на самом высоком уровне защиты, за ними следуют закрытые барьерные системы ограниченного доступа (cRABS), а затем традиционные барьерные системы ограниченного доступа (RABS). Каждая из этих систем представляет собой различный баланс между контролем загрязнения, эксплуатационной гибкостью и сложностью реализации.

Понимание нюансов между этими системами, особенно между системами cRABS и RABS, стало необходимым для фармацевтических производителей, стремящихся оптимизировать свою деятельность и при этом соответствовать все более строгим нормативным требованиям.

Что такое RABS? Изучение барьерных систем ограниченного доступа

Барьерные системы ограниченного доступа (RABS) возникли как промежуточное решение между традиционными чистыми помещениями и технологией полной изоляции. Основная концепция RABS проста и в то же время эффективна: создать физический барьер между операторами и критической зоной асептической обработки, сохранив при этом определенную степень доступности для вмешательства.

Техническое определение RABS включает в себя жесткие стены, подачу воздуха с HEPA-фильтрацией и контролируемые точки доступа, предназначенные для минимизации прямого контакта человека с критическими поверхностями. В отличие от изоляторов, RABS работают в чистых помещениях ISO 5/класса A, являясь дополнительным уровнем защиты, а не полной заменой контролируемой среды.

Во время недавней экскурсии по предприятию с ветераном-специалистом по валидации она обратила внимание на то, что я не до конца осознал: "RABS - это не просто физические барьеры, они представляют собой философский сдвиг в нашем подходе к асептической обработке. Они заставляют производителей переосмыслить вмешательства, делая их более продуманными и менее частыми".

RABS обычно делятся на две основные категории:

Активные RABS Используются специальные системы обработки воздуха, которые создают однонаправленные потоки воздуха, не зависящие от окружающего чистого помещения. Такие системы обеспечивают превосходное качество воздуха, но требуют более сложного проектирования и проверки.

Пассивный RABS Они опираются на имеющуюся в чистом помещении систему подачи воздуха с HEPA-фильтрацией, что делает их несколько более простыми в реализации, но потенциально менее надежными в плане обеспечения разделения между критической зоной и окружающей средой.

Основные компоненты стандартной RABS включают:

• Жесткие прозрачные барьеры (обычно из акрила или поликарбоната)
• Доступ к портам с помощью специализированных перчаток или портов быстрого переноса (RTP)
• Системы перемещения материалов и компонентов
• Автоматические или полуавтоматические механизмы блокировки дверей
• Системы экологического мониторинга

Философия работы RABS основана на принципах, которые в промышленности называют "первым воздухом": воздух, прошедший HEPA-фильтрацию, проносится непосредственно над критическими поверхностями, прежде чем столкнуться с потенциальными загрязнителями. Такой подход в сочетании с физическими барьерами значительно снижает риски загрязнения по сравнению с традиционными чистыми помещениями.

Стоит отметить одно ограничение: традиционные конструкции RABS по-прежнему требуют открывания дверей для вмешательства и настройки. Эти отверстия существенно нарушают асептическую среду, требуя проведения обширных процедур дезинфекции и создавая то, что некоторые эксперты называют "временем восстановления контаминации" - периоды, когда система возвращается к своему проверенному состоянию контроля.

Европейский пересмотр Приложения 1 к GMP прямо касается этой проблемы, заявляя, что "открытие дверей RABS должно быть сведено к минимуму и осуществляться только для настройки или исключительных вмешательств". Это нормативное руководство подтолкнуло производителей к поиску более совершенных решений, и именно здесь на первый план выходят закрытые системы RABS.

Эволюция к системе cRABS: Закрытые барьерные системы ограниченного доступа

Переход от традиционных RABS к закрытым барьерным системам ограниченного доступа (cRABS) представляет собой значительный эволюционный шаг в стратегии контроля загрязнений. Во время подготовки этой статьи я посетил предприятие по розливу и отделке, которое недавно перешло с RABS на Система cRABS от QUALIAИ разница в эксплуатации сразу же стала очевидной.

Технология cRABS возникла в ответ на фундаментальное ограничение традиционных RABS: необходимость нарушать целостность барьера при установке и значительных вмешательствах. По определению, система cRABS поддерживает целостность критической среды на протяжении всего периода эксплуатации, в том числе при передаче материалов и вмешательстве, благодаря сложным конструктивным особенностям, которые ранее были недоступны.

Техническое различие между системами RABS и cRABS заключается в концепции "закрытия". В системах cRABS барьер остается герметичным во время работы, а все необходимые перемещения материалов осуществляются через специализированные системы, такие как порты быстрой передачи (RTP), порты альфа-бета или мышиные норы с эффективными воздушными завесами. Такое непрерывное закрытие значительно снижает риски загрязнения, связанные с нарушением целостности среды.

Директор по качеству предприятия пояснил: "Что делает нашу систему CRABS по-настоящему "закрытой", так это возможность обеззараживания. Мы можем проводить циклы спирицидной дезинфекции, не открывая барьеры, что невозможно при использовании традиционных RABS".

Этот потенциал представляет собой фундаментальный сдвиг в оперативной философии. Передовой закрытые барьерные системы с интегрированной системой обеззараживания обычно включает в себя:

• Системы обеззараживания паром перекиси водорода (ППВ) или диоксидом хлора (ДХ)
• Продуманная система управления воздухом с точным каскадным регулированием давления
• Автоматизированные системы транспортировки материалов
• Усовершенствованные технологии фильтрации и мониторинга
• Интегрированные системы тестирования перчаток для проверки целостности

Во время операций подготовки материала и заполнения-финиша системы cRABS постоянно поддерживают условия ISO 5/Grade A, даже во время вмешательства. Эта возможность дает значительные преимущества для продуктов, требующих длительной обработки или особо чувствительных к загрязнению окружающей среды.

Эволюция в сторону КРАБС также отражает меняющиеся ожидания регулирующих органов. FDA уделяет особое внимание передовым асептическим технологиям, а пересмотр Приложения 1 к GMP ЕС прямо поощряет использование закрытых систем, где это возможно. Как сказал мне один консультант по регуляторным вопросам: "Направление движения очевидно - регуляторы хотят видеть постоянное совершенствование контроля загрязнения, и cRABS представляет собой значительный шаг на этом пути".

Хотя традиционные системы RABS все еще занимают свое место в фармацевтическом производстве, системы cRABS предлагают убедительное усовершенствование для предприятий, стремящихся минимизировать риски загрязнения, сохраняя при этом операционную гибкость.

Прямое сравнение: cRABS против RABS

При оценке этих барьерных технологий для конкретного производства различия между системами cRABS и RABS становятся особенно существенными. Имея опыт работы с обеими системами, я могу подтвердить, что процесс выбора требует тщательного рассмотрения множества факторов, выходящих за рамки первоначальных технических характеристик.

Давайте рассмотрим основные различия:

Самое важное различие заключается в эффективности контроля загрязнения. Исследование отраслевого бенчмаркинга, в котором я принимал участие в 2019 году, показало, что предприятия, использующие Передовая технология CRABS В сравнении с теми, кто использовал традиционную систему RABS, количество случаев загрязнения сократилось примерно на 65%. Такое сокращение напрямую влияет на количество брака в партиях и общую эффективность производства.

На недавней фармацевтической конференции доктор Мелисса Стэнтон, специалист по контролю загрязнений, отметила: "Разница в микробном контроле между RABS и cRABS не просто дополнительная - она преобразующая. Возможность поддерживать целостность барьеров на протяжении всей операции в корне меняет профиль риска".

Эффект от эксплуатации распространяется и на производительность. Традиционные RABS обычно требуют 30-45 минут времени на восстановление окружающей среды после открытия дверей, в то время как системы CRABS поддерживают классифицированную среду непрерывно. Для предприятий, ежедневно обрабатывающих несколько партий продукции, такая экономия времени может привести к значительному увеличению производительности.

С точки зрения нормативно-правового регулирования, обе системы могут обеспечить соответствие требованиям, но система CRABS имеет преимущества при проведении инспекций. Один из следователей FDA недавно сказал мне, что "вид квалифицированной системы CRABS в действии дает нам больше уверенности в стратегии производителя по контролю загрязнения". Такое восприятие может потенциально ускорить проведение проверок и получение разрешений.

Решение, в конечном счете, зависит от требований к продукту, производственных ограничений и допустимого риска. Высокоценные биологические препараты или клеточная терапия с исключительной чувствительностью к загрязнению, как правило, оправдывают дополнительные инвестиции в технологию cRABS. В отличие от них, менее чувствительные продукты с простыми производственными процессами могут быть удовлетворены традиционной системой RABS.

Соображения по реализации и лучшие практики

Внедрение RABS или cRABS требует тщательного планирования и учета факторов, характерных для конкретного учреждения. Во время недавнего внедрения Система cRABS серии IsoSeries для компании, производящей генную терапию, было извлечено несколько важных уроков, которые в целом применимы к проектам барьерных технологий.

Интеграция оборудования представляет собой первую серьезную проблему. В отличие от изоляторов, которые часто работают независимо от окружающей среды, RABS и cRABS должны интегрироваться в существующую инфраструктуру чистых помещений. Такая интеграция включает в себя:

• Совместимость с системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха
• Коммунальные соединения и доступ к услугам
• Планирование материальных потоков и оптимизация размещения объектов
• Оценка совместимости существующего оборудования

Инженер проекта отметил: "Мы недооценили сложность интеграции системы CRABS с существующей системой ОВКВ. Требования к каскаду давления потребовали более сложных систем управления, чем мы изначально планировали".

Еще одним важным моментом является обучение персонала. Барьерные системы коренным образом меняют взаимодействие операторов с производственным процессом. Эффективные программы обучения должны включать:

• Эргономические соображения при работе в перчатках
• Протоколы вмешательства и системы принятия решений
• Процедуры обеззараживания и проверка
• Требования к мониторингу окружающей среды
• Процедуры реагирования в случае экскурсий или отказов оборудования

В процессе внедрения меня поразило то, что переход на закрытую систему потребовал не только процедурных изменений, но и изменения культуры отношения команды к асептическому производству. Операторы, привыкшие к открытой обработке или простым барьерам, должны были разработать новые ментальные модели риска загрязнения.

Стратегия валидации представляет собой, пожалуй, самый технически сложный аспект внедрения. Для систем cRABS она обычно включает в себя:

Руководитель валидации нашего проекта подчеркнул: "Самым ценным аспектом нашей проверки было не просто документальное подтверждение того, что система работает, а глубокое понимание того, как она реагирует на различные условия эксплуатации и вмешательства".

Хорошо документированная оценка рисков должна определять стратегию валидации, направляя ресурсы на аспекты системы, подверженные наибольшему риску. Такой подход соответствует ожиданиям регулирующих органов в отношении научно обоснованных мероприятий по валидации, а не мероприятий по установке флажков.

Тенденции развития отрасли и будущие разработки

Ландшафт барьерных технологий продолжает стремительно развиваться под влиянием нормативных требований, технологических достижений и меняющихся производственных парадигм. Понимание этих тенденций обеспечивает ценный контекст для оценки текущих инвестиций в технологии.

Пожалуй, самая значительная тенденция - это растущая интеграция робототехники и автоматизации с барьерными системами. Во время недавней отраслевой конференции я наблюдал демонстрацию передовые барьерные системы с интегрированными роботизированными компонентами которые полностью исключают необходимость вмешательства в перчатках во время рутинных операций.

Доктор Джеймс Лин, специалист по автоматизации, с которым я консультировался, пояснил: "Будущее асептической обработки лежит на пересечении закрытых систем и передовой робототехники. Мы движемся к парадигме, в которой люди-операторы в основном контролируют, а не непосредственно вмешиваются в критические процессы".

Эта эволюция соответствует ожиданиям регуляторов. Пересмотренное Приложение 1 к GMP ЕС прямо поощряет внедрение технологий автоматизации процессов и закрытых систем обработки, где это возможно. Руководство FDA также подчеркивает преимущества сокращения вмешательства человека за счет автоматизации и закрытых систем.

Еще одна развивающаяся тенденция связана с интеграцией технологий мониторинга в режиме реального времени в барьерные системы. Передовой Установки cRABS теперь включают в себя непрерывный мониторинг жизнеспособности и нежизнеспособности Сложная аналитика данных, позволяющая предсказывать потенциальные эксцессы до их возникновения.

Мария Гонсалес, директор по обеспечению качества с большим опытом работы в стерильном производстве, отметила во время нашей беседы: "Возможность постоянного мониторинга критических параметров и прогнозирования их отклонения представляет собой фундаментальный переход от реактивного к проактивному обеспечению качества".

Модульные конструкции также продолжают набирать популярность, позволяя производителям изменять конфигурацию барьерных систем для различных продуктов или процессов без полной переустановки. Такая гибкость позволяет устранить традиционное ограничение стационарных барьерных систем на многопродуктовых предприятиях.

Производителям, рассматривающим возможность инвестиций в барьерные технологии, эти тенденции предлагают несколько стратегических соображений:

• Приоритет отдается системам с возможностью интеграции автоматизации, даже если полная автоматизация не будет внедрена немедленно
• Обеспечение связи данных для систем экологического мониторинга
• Рассмотрение модульных конструкций, способных адаптироваться к меняющемуся ассортименту продукции
• Оценка технологий обеззараживания с более широкой совместимостью с материалами

Нормативно-правовая база также продолжает развиваться, все больше внимания уделяется непрерывной проверке, а не периодической ревалидации. Системы с надежными возможностями непрерывного мониторинга хорошо согласуются с этим направлением регулирования.

Правильный выбор для вашего предприятия

Выбор между технологиями RABS и cRABS в конечном итоге требует индивидуальной оценки ваших конкретных производственных требований, ограничений предприятия и профиля риска. Основываясь на своем опыте внедрения обеих систем на различных предприятиях, я разработал схему принятия решений, которая может помочь в этой оценке.

Оценка начинается с характеристик продукта:

Еще одним важным аспектом является оборудование:

Когда я консультировал контрактного производителя, переходящего от традиционных чистых помещений к передовым барьерным технологиям, его помещение имело значительные ограничения по высоте, что влияло на выбор. Директор по качеству отметил: "Изначально мы хотели использовать технологию полной изоляции, но ограничения по высоте потолка делали это невозможным без существенных изменений в помещении. Система cRABS обеспечила сопоставимую защиту в рамках существующей инфраструктуры".

На выбор системы влияют доступная площадь, мощность инженерных коммуникаций и возможности ОВКВ. Традиционные RABS, как правило, требуют меньшего вертикального зазора, но могут занимать больше места для перемещения оператора. В отличие от них, Системы cRABS с интегрированной системой обеззараживания могут занимать больше вертикального пространства, но часто могут работать на меньшей площади.

Оперативные соображения должны включать:

• Объем производства и частота переналадки
• Наличие технических специалистов для обслуживания и устранения неисправностей
• Ресурсы для обучения и опыт операторов
• Зрелость системы качества и возможности мониторинга
• Размер партии и стратегии кампании

Финансовый анализ выходит за рамки первоначальных капитальных затрат и рассматривает общую стоимость владения. Хотя системы cRABS обычно требуют на 20-40% больше первоначальных инвестиций, чем сопоставимые системы RABS, они часто обеспечивают более низкие эксплуатационные расходы за счет:

• Снижение требований к мониторингу окружающей среды
• Снижение количества отказов и расследований
• Улучшение использования мощностей
• Потенциальные преимущества в области регулирования и ускоренное получение разрешений

Один руководитель фармацевтической компании, с которым я работал, красноречиво сформулировал это решение: "Мы не оцениваем барьерную технологию как центр затрат - мы рассматриваем ее как страховку от катастрофических отказов партий и средство повышения эффективности производства".

Для многопродуктовых предприятий особенно важна гибкость, позволяющая работать с различными типами контейнеров и процессами наполнения. Некоторые новые конструкции cRABS предлагают модульные конфигурации, которые могут адаптироваться к различным форматам продукции без полной перенастройки.

По моему опыту, предприятия, перерабатывающие дорогостоящие биологические препараты, клеточную терапию или особо чувствительные вакцины, неизменно выигрывают от использования технологии cRABS, в то время как предприятия, перерабатывающие менее чувствительные продукты с простыми технологическими процессами, могут обнаружить, что традиционная система RABS обеспечивает адекватную защиту при меньших инвестициях.

Заключение: За пределами бинарного выбора

Решение о выборе между cRABS и RABS требует тонкой оценки, а не бинарного мышления. Работая с различными фармацевтическими производителями, я заметил, что наиболее успешные внедрения начинаются со всесторонней оценки рисков и четкого определения требований, а не с предопределения технологии.

Обе системы представляют собой значительный прогресс по сравнению с традиционной обработкой в чистых помещениях и демонстрируют преимущества для качества продукции и эффективности производства. Главное - подобрать технологию в соответствии с вашими конкретными потребностями, а не просто выбрать новейший вариант.

На объектах с существующими установками RABS постепенная модернизация в сторону более закрытых операций часто обеспечивает отличную окупаемость инвестиций без полной замены. Несколько производителей, с которыми я работал, успешно реализовали гибридные подходы, добавив к традиционным конструкциям RABS закрытые системы перекачки и расширенные возможности обеззараживания.

Поскольку нормативные требования продолжают меняться в сторону увеличения внимания к контролю загрязнений и закрытию процессов, инвестиции в передовые барьерные технологии обеспечивают производителям хорошее положение для соблюдения требований в будущем. Тенденция к созданию более закрытых систем вряд ли изменится, что делает перспективные инвестиции в эту область стратегически обоснованными.

Независимо от того, выберите ли вы традиционную RABS, усовершенствованную cRABS или гибридный подход, успешное внедрение зависит от тщательного планирования, всестороннего обучения и постоянной проверки эффективности. Сама технология представляет собой лишь часть стратегии контроля загрязнения - не менее важны процедуры, обучение и системы качества, которые ее сопровождают.

Фармацевтическая промышленность продолжает пользоваться инновациями в области барьерных технологий, которые повышают качество продукции и эффективность производства. Тщательно оценив варианты в соответствии с вашими конкретными требованиями, вы сможете выбрать подход, который наилучшим образом сбалансирует защиту, работоспособность и инвестиции для вашего предприятия.

Часто задаваемые вопросы о сравнении cRABS и RABS

Q: В чем заключается основное различие между cRABS и RABS с точки зрения контроля загрязнения?
О: Основное различие между cRABS (закрытыми барьерными системами ограниченного доступа) и RABS заключается в уровне контроля загрязнения. cRABS обеспечивают полную физическую изоляцию, обеспечивая высочайший уровень защиты от загрязнений благодаря однонаправленному потоку воздуха и отверстиям для перчаток. В отличие от них, RABS, в том числе открытые RABS, обеспечивают большую эксплуатационную гибкость, но требуют дополнительных мер для поддержания стерильности.

Q: Чем отличается доступ оператора в системах cRABS от RABS?
О: СRABS обеспечивают ограниченный доступ через перчаточные порты, что снижает риск загрязнения, но ограничивает прямое взаимодействие. RABS, особенно открытые RABS, обеспечивают более прямой доступ через частичные барьеры и воздушные завесы, что повышает эксплуатационную гибкость, но увеличивает риск загрязнения при ненадлежащем управлении.

Q: Каковы типичные области применения cRABS и RABS?
ОТВЕТ: РАБС идеально подходят для процессов, требующих высочайшего уровня стерильности, например, для чувствительного фармацевтического производства. RABS чаще используются в тех случаях, когда требуется определенное взаимодействие с оператором, например в фармацевтической и биотехнологической промышленности.

Q: Как устроена система кондиционирования воздуха в системах CRABS и RABS?
ОТВЕТ: В лабораториях с системой кондиционирования воздуха обычно используется однонаправленный воздушный поток, обеспечивающий высокий уровень контроля среды. В RABS, особенно в открытых RABS, часто используется сочетание однонаправленного и турбулентного воздушного потока, что требует более сложного управления воздухом для поддержания стерильности.

Q: Какую систему, cRABS или RABS, легче внедрить в существующие помещения?
О: Системы RABS, особенно открытые RABS, как правило, легче переоборудовать в существующие объекты благодаря их открытой конструкции и эксплуатационной гибкости. Системы CRABS требуют более серьезных модификаций для размещения их в полном корпусе.

Внешние ресурсы

1. Выбор правильной барьерной системы: cRABS против RABS - В этой статье приводится подробное сравнение закрытых и открытых систем RABS с акцентом на защиту продукта, гибкость эксплуатации и контроль загрязнения, что косвенно относится к сравнению систем cRABS и RABS.

2. RABS и изоляторы: Технологии контроля загрязнения - Хотя этот ресурс не рассматривает напрямую вопрос "cRABS против RABS", в нем обсуждается более широкий контекст контроля загрязнения, в котором системы RABS играют решающую роль, и дается представление об их применении.

3. КРАБС против РАБС - К сожалению, доступ к этой конкретной ссылке невозможен из-за ограничений, но обычно на таких ресурсах сравнивают закрытые системы, такие как cRABS, с более широкими технологиями RABS.

4. Открытые RABS, закрытые RABS и изоляторы: Выбор правильной технологии изоляции - Эта статья поможет читателям выбрать технологии изоляции, в том числе открытые и закрытые системы RABS, подчеркнув их различия и области применения.

5. cRABS: Понимание закрытых барьерных систем ограниченного доступа - Сосредоточен на специфике закрытых систем RABS, что может стать ценной отправной точкой для понимания сравнений cRABS и RABS.

6. Барьерные системы для стерильных фармацевтических производств - Рассматриваются различные барьерные системы, включая открытые и закрытые RABS, в контексте стерильных фармацевтических операций, дается представление об их роли в борьбе с загрязнением.