Cum să scrieți un URS pentru un sistem BIBO în cadrul proiectelor GMP și de biosecuritate

O comandă de achiziție plasată pe baza unei specificații BIBO vagi rareori cauzează probleme în săptămâna în care este semnată. Problemele ies la suprafață în timpul calificării - când echipa de validare solicită înregistrări FAT trasabile care nu au fost niciodată solicitate, când metoda de testare prin scanare se dovedește a fi cea implicită a furnizorului și când pachetul as-built ajunge incomplet cu șase săptămâni înainte de o inspecție de reglementare. În acel moment, reproiectarea este programată sub presiune, iar cauza principală este aproape întotdeauna o specificație a cerințelor utilizatorului care descrie un rezultat în loc să definească un produs livrabil. Diferența dintre o URS care trece rapid de revizuirea internă și o URS care protejează efectiv proiectul constă în măsura în care fiecare funcție cu risc ridicat este legată de o activitate de verificare desemnată, cu criterii de acceptare definite. Ceea ce urmează este un cadru structurat pentru a obține această specificitate înainte ca ordinul de cumpărare să părăsească achiziția.

Riscurile proiectului pe care un BIBO URS trebuie să le controleze de la început

Cel mai dăunător mod de eșec URS nu apare în timpul revizuirii documentelor - apare la calificare. Atunci când o URS specifică doar faptul că un sistem BIBO trebuie să fie “conform cu GMP”, fără a numi metoda de testare a scurgerilor sau criteriile de acceptare, decizia nu este pur și simplu amânată. Aceasta este transferată furnizorului, care va umple golul pe baza practicii sale standard, nu a cerinței de izolare a proiectului. În momentul în care echipa de calificare descoperă acest lucru, protocolul de testare este deja redactat în funcție de metoda aleasă de furnizor, iar revizuirea acestuia înseamnă revizuirea evaluărilor de risc, eventual reluarea testelor și justificarea modificării în pista de audit.

Definirea metodei de testare prin scanare și a criteriilor sale de acceptare în URS este, în termeni practici, un mecanism de control al achizițiilor. Acesta previne luarea unei decizii privind performanța critică de izolare în mod implicit, mai degrabă decât printr-o judecată tehnică deliberată. URS este singurul document cu suficientă autoritate, în stadiul corect al proiectului, pentru a impune această decizie înainte de semnarea contractului.

Capacitatea de dezinfecție in situ este o a doua cerință care este tratată în mod regulat ca o opțiune a furnizorului, mai degrabă decât ca o clauză URS. Pentru proiectele clasificate de biosecuritate, capacitatea de a decontamina o carcasă de filtru înainte de accesul pentru întreținere nu este întâmplătoare - este o condiție prealabilă pentru funcționarea în siguranță. Lăsarea acestui aspect nedefinit înseamnă că negocierile privind domeniul de aplicare au loc după punerea în funcțiune, când opțiunile sunt limitate și orice completare afectează starea validată.

Aceste două moduri de eșec - criterii de testare nedefinite și cerințe de dezinfecție nedefinite - reprezintă categoria de lacune în care tăcerea din URS are un cost real și în care caietul de sarcini ar trebui să efectueze o muncă de control explicită înainte de achiziție.

Modelul din ambele rânduri ale acestei corespondențe este același: ambiguitatea care pare inofensivă în timpul revizuirii conceptului devine o responsabilitate de calificare atunci când este necesară trasabilitatea. Revizuirea URS ar trebui să trateze ambele elemente ca includeri de domeniu de aplicare nenegociabile înainte de începerea oricărei discuții comerciale.

Parametrii de performanță care fac parte din setul de cerințe de bază

Un URS care nu stabilește debitul de aer, clasa de filtrare și căderea de presiune înainte de achiziție oferă furnizorului o latitudine semnificativă asupra proiectării tehnice de bază a sistemului. Această latitudine este rareori exercitată în favoarea proiectului.

Volumul de aer nominal ar trebui specificat ca o valoare discretă, mai degrabă decât ca un interval, selectat în funcție de condițiile reale ale debitului de aer de proces al instalației. Configurațiile tipice ale sistemelor sunt proiectate în jurul unor valori precum 1 700, 3 400 și 5 100 m³/h, dar acestea sunt puncte de referință pentru proiectare, nu praguri de reglementare - valoarea corectă pentru orice instalație dată trebuie confirmată în funcție de condițiile specifice ale procesului înainte de finalizarea URS. Faptul de a lăsa acest lucru “de determinat în timpul proiectării detaliate” reprezintă un vector de reducere a domeniului de aplicare: echipamentele dimensionate la un nivel diferit al debitului de aer pot necesita modificări ale carcasei, redirecționarea conductelor sau modificări ale ventilatoarelor care nu fac parte din contractul inițial.

Combinația clasei de filtrare - de obicei un pre-filtru G4 asociat cu un filtru HEPA H14 - definește ceea ce sistemul trebuie să facă efectiv din punct de vedere al izolării. Declararea explicită a acestui lucru în URS stabilește specificațiile de performanță pentru procedurile de schimbare a filtrului din aval, pragurile de monitorizare a presiunii diferențiale și criteriile de acceptare utilizate în testele de calificare. Un URS care menționează doar “filtrare HEPA” fără a specifica clasa filtrului lasă furnizorului libertatea de a furniza o unitate care îndeplinește un nivel diferit de eficiență și lasă QA fără o bază clară pentru acceptare.

Căderea de presiune admisibilă în sistemul de filtrare - de obicei în intervalul 200-300 mm coloană de apă pentru condiții de încărcare, deși cifra aplicabilă trebuie confirmată pentru fiecare proiect - este un parametru care are legătură directă cu dimensionarea ventilatorului și performanța energetică. Specificarea acestui parametru în URS previne o problemă frecventă în aval: un sistem care funcționează în conformitate cu specificațiile la FAT, dar prezintă o cădere de presiune pe care controalele de ventilație ale instalației nu au fost proiectate să o gestioneze.

Descrierea în proză a motivului pentru care fiecare parametru este important este mai puțin importantă decât confirmarea faptului că fiecare apare în URS ca o cerință numerotată cu un prag de acceptare definit - deoarece aceasta este singura formă în care validarea îl poate urmări până la o înregistrare de testare.

Materiale, finisaje și componente de ambalare care necesită criterii de acceptare definite

Atunci când criteriile de acceptare pentru materiale și componente sunt absente din URS, achizițiile evaluează furnizorii în funcție de preț și de termenul de livrare, mai degrabă decât de conformitatea cu specificațiile. Rezultatul nu este întotdeauna un produs slab - dar este în mod constant un produs pe care QA nu îl poate accepta în mod oficial, deoarece nu există nimic împotriva căruia să se facă acceptarea.

Materialul carcasei este un exemplu simplu. O URS care specifică construcția din oțel inoxidabil 304 pulverizat, cu 316L disponibil ca upgrade pentru medii chimice mai agresive, elimină discreția furnizorului cu privire la un parametru care afectează capacitatea de curățare, rezistența la coroziune și integritatea suprafeței pe termen lung. Fără această clauză, două propuneri conforme pot sosi în materiale complet diferite, iar echipa de proiect este forțată să ia o decizie privind ingineria materialelor la selectarea furnizorului, mai degrabă decât la aprobarea URS - etapa greșită, sub presiune comercială.

Materialul și lungimea sacului prezintă un decalaj mai puțin evident, dar mai important din punct de vedere operațional. Sacul de înlocuire este interfața principală de reținere în timpul îndepărtării filtrului. Proprietățile materialului său - compatibilitatea chimică, flexibilitatea în condiții de teren - și lungimea sa specifică determină dacă o procedură sigură de înlocuire poate fi executată efectiv conform proiectului. O lungime a sacului de 2 700 mm este o cifră de proiectare bazată pe configurații specifice ale unității, mai degrabă decât o specificație universală, dar principiul se aplică în general: URS trebuie să precizeze o lungime, iar această lungime trebuie confirmată în raport cu geometria reală a unității înainte ca cerința să fie blocată. Un sac prea scurt pentru a se sigila în siguranță înainte ca filtrul să fie dislocat este un eșec de izolare care așteaptă un ciclu de întreținere.

Etanșarea cu gel pentru filtrele HEPA este o metodă de etanșare care previne contaminarea prin bypass la interfața cadrului filtrului. Specificarea metodei de etanșare în URS înseamnă că acest detaliu este evaluat la achiziție, nu descoperit în timpul unei inspecții IQ atunci când configurația instalată trebuie verificată în raport cu o cerință.

Implicația comună în toate cele trei rânduri este că criteriile de acceptare nedefinite în etapa URS nu se rezolvă în mod clar în aval - acestea se transformă în ambiguitate de calificare pe care echipa de validare este rugată să o rezolve fără autoritatea tehnică de a face acest lucru.

Produsele FAT, SAT, IQ și OQ trebuie numite înainte de eliberarea comenzii de achiziție

Una dintre cele mai sigure modalități de a prezice o calificare lentă este de a citi un URS care nu menționează niciun produs FAT sau SAT specific. Fără aceste cerințe înscrise în contract, testul din fabrică al furnizorului este ceea ce acoperă protocolul său standard - iar protocolul său standard nu a fost scris pentru cerințele de calificare ale acestui proiect.

Testarea integrității etanșării filtrului este un exemplu clar de produs care trebuie să fie denumit în mod explicit. Acesta leagă parametrul principal de performanță al izolării - integritatea etanșării filtrului - de o activitate de verificare obligatorie cu dovezi definite. În cazul în care URS nu solicită testarea integrității etanșeității ca produs FAT, cu specificarea metodei de testare și a criteriilor de acceptare/respingere, furnizorul nu are nicio obligație contractuală de a o furniza. Raportul FAT poate documenta măsurătorile picăturilor de presiune și rezultatele inspecției vizuale, dar echipa de calificare va avea în continuare nevoie de dovezi ale integrității etanșării - iar în acel moment, opțiunile sunt de a accepta o lacună sau de a efectua teste suplimentare după livrare, în condiții la fața locului care sunt mai greu de controlat.

Specificarea verificării brațului de blocare a acționării interne ca element de testare în fabrică ilustrează un principiu mai larg. Mecanismul brațului de blocare care asigură blocarea garniturii de etanșare a fluidului este o funcție mecanică discretă pe o unitate de proiectare specifică - exact genul de detaliu care se presupune că este testat în fabrică, dar care apare rareori într-un domeniu de aplicare FAT implicit. Dacă nu este menționat în URS, acesta nu intră în domeniul de aplicare formal al FAT și orice problemă de pe teren legată de acest mecanism nu are nicio înregistrare de testare din fabrică la care să se facă referire. URS este instrumentul prin care inginerii definesc ceea ce trebuie să acopere testarea în fabrică; o listă nominală de funcții mecanice este mai utilă decât o cerință generală privind “testarea funcțională”.”

Cadre cum ar fi ASTM E2500-22 și EudraLex Volumul 4 Anexa 15 ambele susțin principiul conform căruia produsele livrabile în materie de calificare ar trebui definite în amonte - înainte ca sistemul să fie proiectat și construit conform unei specificații care nu le-a solicitat niciodată. Aplicația practică pentru achizițiile BIBO este simplă: Domeniile de aplicare IQ, OQ și SAT ar trebui redactate în paralel cu URS, astfel încât cerințele FAT pe care URS le impune furnizorului să fie aliniate cu dovezile de care va avea nevoie ulterior planul de calificare.

Pentru echipele care planifică activități mai ample de punere în funcțiune și calificare, abordarea structurată a inspecției și testării - în care activitățile de verificare sunt definite înainte de sosirea echipamentelor - este direct relevantă pentru modul în care sunt construite lanțurile de dovezi FAT și SAT. Cerințele de inspecție și testare care sunt integrate de la început în domeniul de aplicare al punerii în funcțiune sunt mult mai ușor de apărat în cadrul unui audit decât înregistrările de testare asamblate după aceea.

Clauze privind documentația și trasabilitatea pe care vânzătorii nu ar trebui să le lase deschise

Furnizorii nu furnizează în mod obișnuit documentația "as-built" fără a fi obligați prin contract să facă acest lucru. Aceasta nu este o critică a practicii furnizorilor, ci o descriere a domeniului de aplicare implicit. În cazul în care URS nu include o clauză explicită privind documentația "așa cum a fost construită", echipa de proiect va primi de obicei manuale de instalare și funcționare, poate un set de desene dimensionale și o declarație CE. Ceea ce nu va primi, cu excepția cazului în care acest lucru a fost specificat, este un pachet trasabil care să arate configurația finală instalată, orice modificări pe teren, înregistrările de calibrare pentru instrumentele montate pe sistem și conformitatea verificată în raport cu specificațiile de proiectare.

Desenele "as-built" sunt o condiție prealabilă pentru o întreținere eficientă, pentru orice modificare viitoare care afectează starea validată și pentru răspunsurile la audit care necesită demonstrarea faptului că configurația instalată corespunde cu ceea ce a fost calificat. Tratarea acestui aspect ca un produs care va fi livrat în mod natural la încheierea proiectului este una dintre cele mai frecvente ipoteze privind documentația care nu supraviețuiește contactului cu realitatea.

Un certificat de conformitate eliberat la finalizarea instalării și punerii în funcțiune are o funcție diferită, dar conexă. Este o declarație formală a furnizorului că sistemul instalat îndeplinește specificațiile convenite, iar structurarea sa ca etapă de eliberare pentru plată îl transformă dintr-un document administrativ într-un mecanism contractual de încheiere. Atunci când eliberarea plății este legată de emiterea CoC, structura stimulentelor pentru completitudinea documentației devine mult mai clară.

Registrele de calibrare a instrumentelor merită o mențiune specială, deoarece acestea apar în mod repetat ca un punct de fricțiune în Pregătirea OQ și pregătirea pentru inspecția de reglementare. O URS care solicită furnizorului să furnizeze certificate de calibrare pentru toate instrumentele furnizate cu sistemul - cu trasabilitate la un standard național - elimină o lacună comună care, în caz contrar, necesită o campanie de calibrare post-instalare. Scrierea acestei clauze URS înainte de lansarea comenzii de achiziție necesită mai puțin efort decât obținerea retroactivă a înregistrărilor de calibrare de la un furnizor care a trecut la următorul proiect.

Lista de verificare URS pentru alinierea în materie de inginerie, asigurare a calității și biosecuritate

O revizuire URS care vizează doar ingineria și asigurarea calității va omite cerințele de biosecuritate care nu sunt surprinse instinctiv într-o specificație a echipamentului. Reciproca este, de asemenea, valabilă: o revizuire axată pe biosecuritate poate să nu scoată la suprafață detaliile de fabricație care determină dacă o cerință este de fapt verificabilă. Aceasta este problema de aliniere pe care etapa de revizuire URS trebuie să o rezolve - nu consensul cu privire la ceea ce este preferat, ci confirmarea faptului că cerințele fiecărei discipline sunt prezente în document într-o formă care poate fi verificată.

Flanșele externe ale tuturor conexiunilor carcasei sunt un exemplu de detaliu important pentru inginerie din motive de acces la instalare și pentru biosecuritate dintr-un motiv diferit: menținerea punctelor de conexiune în afara căii de curgere a aerului contaminat. Niciuna dintre discipline nu greșește că dorește acest lucru și ambele ar confirma prezența sa într-o revizuire comună. Riscul este ca o revizuire realizată de o singură disciplină să aprobe un URS care nu se referă la acest punct, vânzătorul să furnizeze o configurație conectată intern, iar echipa de instalare pe teren să descopere problema atunci când conductele sunt deja poziționate.

Cerința unei uși separate și a unui sac de protecție pentru fiecare componentă a filtrului - pre-filtru și HEPA - este o cerință de biosecuritate cu implicații tehnice și de asigurare a calității. Aceasta permite întreținerea fiecărui filtru fără a perturba integritatea de izolare a etapelor de filtrare adiacente. Un pre-filtru care poate fi schimbat independent, sub propriul sac, fără a compromite etapa HEPA, reduce semnificativ profilul de risc al întreținerii de rutină. Această cerință ar trebui să apară în URS ca o cerință funcțională specifică, nu ca o presupunere că proiectul furnizorului o va include.

Utilizarea practică a unei revizuiri a listei de verificare este de a confirma că ingineria, QA și biosecuritatea au verificat în mod activ dacă cerințele din domeniul lor sunt prezente - înainte ca URS să fie lansat pentru achiziție. O semnătură pe un formular de revizuire nu este aceeași cu această confirmare. Revizuirea ar trebui să fie structurată astfel încât fiecare disciplină să poată indica o clauză de cerință specifică pentru fiecare element din domeniul său de aplicare și să semnaleze orice element care există doar ca ipoteză. Cerințele care există doar sub formă de ipoteze nu supraviețuiesc propunerilor furnizorilor, condițiilor din teren sau întrebărilor de audit.

Echipele care lucrează în vederea obținerii unui set complet de produse de punere în funcțiune și calificare vor constata că Abordarea serviciilor de comisionare ale Qualia Bio reflectă în mod direct această logică de aliniere - activități de verificare definite în succesiune de la URS la IQ și OQ, cu documentație care poate fi urmărită în fiecare etapă.

Cel mai puternic argument în favoarea unui URS BIBO detaliat nu este conformitatea cu reglementările - ci faptul că un URS detaliat este singura modalitate fiabilă de a preveni refacerea calificării sub presiunea programului. Fiecare parametru nedefinit în URS devine în cele din urmă o decizie pe care o ia altcineva: furnizorul, inginerul de punere în funcțiune sau echipa de validare. Cu cât această decizie este luată mai târziu, cu atât este mai costisitor să fie revizuită.

Înainte de a lansa un BIBO URS pentru achiziții, documentul ar trebui să poată răspunde la trei întrebări pentru fiecare funcție cu risc ridicat: care este criteriul de acceptare, ce test îl va verifica și ce dovezi vor fi furnizate. Dacă nu se poate răspunde la aceste întrebări în ceea ce privește metoda de testare prin scanare, specificațiile privind materialele pentru saci, clauza privind documentația as-built sau lista de produse FAT, URS nu este încă complet - și merită să existe fricțiuni interne pentru a rezolva această problemă înainte ca ordinul de achiziție să stabilească baza de calificare a proiectului.

Întrebări frecvente

Î: Ce se întâmplă dacă echipa de proiect se află sub presiunea programului și are nevoie de o URS mai scurtă aprobată rapid - este o URS redusă acceptabilă vreodată?
R: O URS mai scurtă este acceptabilă numai dacă fiecare funcție cu risc ridicat are încă un criteriu de acceptare numit și o activitate de verificare legată de acesta. Compromisul este real: un URS scurt trece mai repede prin aprobarea internă, dar transferă deciziile nerezolvate către furnizor, inginerul de punere în funcțiune sau echipa de validare - fiecare dintre aceștia va lua aceste decizii mai târziu, în condiții mai rele. Costul nu este vizibil la semnarea URS; el apare sub formă de lucrări de calificare, campanii de testare retroactive sau lacune de audit atunci când proiectul le poate absorbi cel mai puțin. În cazul în care presiunea asupra calendarului este factorul determinant, acordați prioritate completării elementelor cu cel mai mare risc - metoda de testare prin scanare, specificațiile pentru pungi, livrabilele FAT și documentația as-built - și documentați în mod explicit orice amânare deliberată, în loc să o lăsați sub tăcere.

Î: Odată ce URS este aprobat și comanda este plasată, care este următorul pas imediat pentru a proteja baza de calificare?
R: Prima acțiune după plasarea comenzii este de a confirma că protocolul FAT al furnizorului reflectă produsele specifice menționate în URS - înainte de începerea testelor în fabrică. O clauză URS care solicită testarea integrității sigiliului sau verificarea brațului de blocare nu are niciun efect practic dacă modelul FAT standard al furnizorului nu include aceste elemente și nimeni nu le verifică înainte de data testării. În același timp, proiectele de protocoale IQ și OQ ar trebui să fie comparate în mod activ cu setul de cerințe URS pentru a identifica orice activități de verificare care depind de dovezi pe care numai testarea în fabrică le poate genera. Lacunele constatate în acest stadiu pot fi încă eliminate prin emiterea unui comentariu de revizuire a protocolului; lacunele constatate după finalizarea FAT necesită fie o derogare de la test, fie un nou test.

Î: Acest nivel de detaliere URS se aplică în egală măsură înlocuirii BIBO pe un sistem validat existent sau numai instalațiilor noi?
R: Pentru o înlocuire similară a unui sistem validat existent, unii parametri URS - dimensiunile carcasei, debitul de aer, clasa de filtrare - pot fi deja stabiliți de starea validată și de înregistrarea controlului modificărilor. Cu toate acestea, clauzele privind documentația și trasabilitatea se aplică cu o forță egală sau mai mare: desenele de execuție, înregistrările de calibrare și un certificat de conformitate sunt în continuare necesare pentru a încheia controlul modificărilor și a demonstra că înlocuirea instalată corespunde specificației aprobate. Metoda de testare prin scanare și criteriile de acceptare trebuie, de asemenea, confirmate, deoarece o unitate de înlocuire de la un alt furnizor poate utiliza o altă abordare de testare implicită. Tratarea unui proiect de înlocuire ca având o miză mai mică în ceea ce privește documentația este o eroare frecventă care apare în timpul inspecțiilor postmodificare.

Î: Cum se compară specificarea unui URS detaliat cu bazarea pe produsul standard dovedit al unui furnizor cu un pachet de calificare stabilit?
R: Pachetul standard de calificare al unui furnizor documentează ceea ce furnizorul a testat în condițiile sale - nu documentează faptul că unitatea îndeplinește cerințele specifice de izolare ale proiectului, obiectivele privind fluxul de aer sau criteriile de acceptare la fața locului. Cele două se pot alinia strâns, dar această aliniere trebuie verificată în raport cu URS, nu presupusă. Un pachet IQ/OQ al furnizorului construit în jurul unui produs standard este un punct de plecare util și poate reduce semnificativ volumul de muncă de calificare, dar necesită o evaluare a diferențelor față de setul de cerințe proprii proiectului. Dacă URS nu există suficient de detaliat pentru a efectua această evaluare a diferențelor, proiectul nu poate confirma ce acoperă de fapt pachetul furnizorului. URS detaliat este ceea ce face ca documentația furnizorului să fie mai degrabă utilă decât decorativă.

Î: În ce moment o URS BIBO devine supra-specificată - când detaliile suplimentare creează mai multe probleme decât rezolvă?
R: Excesul de specificații devine un risc real atunci când URS stabilește parametri care ar trebui să rămână la latitudinea inginerului furnizorului - design structural intern, geometrie de etanșare proprie sau toleranțe de fabricație care afectează performanța, dar care nu pot fi verificate în cadrul proiectului. O URS care specifică o cifră de lungime a sacului derivată din geometria unitară a unui furnizor și apoi o aplică ca cerință universală poate elimina alternativele conforme fără o justificare a limitării. Limita practică este dacă o cerință poate fi pusă în legătură cu un risc măsurabil al proiectului: rata fluxului de aer, metoda de integritate a etanșării, siguranța schimbării pungii și documentația livrabilă depășesc acest prag. Detaliile interne de fabricație care nu sunt legate de o activitate de verificare sau de un rezultat al izolării nu ar trebui să apară, în general, ca cerințe numerotate. Testul este dacă QA poate scrie un criteriu de acceptare pentru clauza respectivă - în caz contrar, aceasta ar trebui să facă obiectul unui dialog privind specificațiile tehnice cu furnizorul, mai degrabă decât în URS.