Додаток 1 до GMP ЄС та Посібник ВООЗ з біобезпеки: Чим відрізняються міжнародні стандарти щодо процедур виходу з хімічного душу

Заклади, які намагаються задовольнити вимоги Додатку 1 до GMP ЄС та Керівництва ВООЗ з лабораторної біобезпеки за допомогою однієї душової кімнати, часто виявляють конфлікт лише після того, як приміщення побудовано і визначено обладнання - на цьому етапі можливі варіанти: дорогий редизайн, проблема валідації, яку неможливо вирішити лише за допомогою документації, або СОП, що передбачає висновки щонайменше однієї інспекційної групи. Помилка полягає не у виборі неправильної душової кабіни, а у ставленні до душової кімнати як до простору спільного користування, коли дві структури накладають на неї прямо протилежні вимоги. Вирішення цього конфлікту вимагає розуміння того, що насправді намагається контролювати кожна структура, де відрізняються вектори забруднення та які докази кожна інспекція очікує побачити у справі. Наведене нижче дає вам підстави оцінити, чи може ваш поточний дизайн і документація задовольнити обидві рамки - або ж у вас є прогалини у відповідності, які випливуть на поверхню в найгірший момент.

Вимоги до душових для персоналу згідно з Додатком 1 до GMP ЄС: обґрунтування контролю забруднення та зміни, внесені у версію від 2022 року

У редакції Додатку 1 до GMP ЄС від 2022 року було посилено стратегію контролю забруднення, яка вимагає від виробників стерильних лікарських засобів документувати та обґрунтовувати кожен елемент того, як запобігти потраплянню забруднення в середовище класу А або В і виведенню з нього. Шлюзи для виходу персоналу з відповідними приміщеннями для переодягання та душовими є частиною цієї стратегії, але їх обґрунтування часто неправильно розуміють. Завданням GMP на виході є не знезараження людини, а запобігання перенесенню залишків продукту, життєздатних мікроорганізмів або лікарських речовин з контрольованого середовища в сусідні приміщення. Контроль спрямований всередину: душ існує для того, щоб утримувати те, що знаходиться в закритій зоні, а не для того, щоб нейтралізувати те, чому людина могла піддатися.

Ця відмінність має значення для вибору обладнання та логіки СОП. Повітряні душі, призначені для входу в чисте приміщення GMP, використовують високошвидкісне повітря для видалення частинок з персоналу до того, як вони потраплять у контрольоване середовище. На виході з приміщення принцип контролю забруднення працює в тому ж структурному напрямку - запобігання виходу забруднення, пов'язаного з продуктом, - але агент, що викликає занепокоєння, є іншим. Деякі конфігурації програмованих повітряних душових установок пропонують двосторонній режим роботи, який активує інший протокол на виході, що варто оцінити як опцію на рівні обладнання. Ця можливість є критерієм планування, а не обов'язковою вимогою GMP; редакція 2022 року не передбачає технологію душових установок, вона передбачає задокументовану стратегію контролю забруднення, яка повинна бути обґрунтована для конкретного об'єкта.

Практичне значення перегляду 2022 року для об'єктів, які вже працюють за попередньою версією, полягає в тому, що документація щодо стратегії контролю забруднення тепер повинна містити більш чітке обґрунтування, а не лише процедурні кроки. СОП, який описує, що відбувається у вихідному шлюзі, не пояснюючи чому - зокрема, який вектор забруднення усувається і як душ перериває його, - важче захистити в рамках чинної системи. Якщо ваш СОП для вихідного душу був написаний відповідно до редакції до 2022 року і не був переглянутий відповідно до чинних формулювань стратегії контролю забруднення, це прогалина в захисті, яку варто усунути до наступної інспекції.

Вимоги до душових на виході з приміщень ВООЗ ЛБМ 4-го видання: обґрунтування дезінфекції та гнучкість, що базується на оцінці ризиків

Посібник ВООЗ з лабораторної біобезпеки, 4-е видання, розглядає душ на виході з приміщення з абсолютно іншої точки зору. У BSL-3 і BSL-4 душ є етапом деконтамінації, спрямованим на біологічні агенти, присутні на поверхні ЗІЗ або герметичних костюмів. Людина є зараженим об'єктом, а душ існує для того, щоб нейтралізувати або видалити життєздатні патогени до того, як працівник повернеться в загальну лабораторію або вийде із зони ізоляції. Контроль спрямований назовні: хімічний душ знаходиться на шляху до виходу, і його функція полягає в тому, щоб перервати рух агента назовні.

Гнучкість керівництва ВООЗ, заснована на оцінці ризиків, не означає, що вимоги є м'якими. Валідація процесу знезараження на конкретному об'єкті є рушійною силою дотримання вимог, і загальне прийняття опублікованого протоколу без доказів для конкретного об'єкту не задовольнить ліцензійні вимоги для операцій BSL-4. Затверджений протокол, на який часто посилаються, використовує 2-хвилинний хімічний душ з 5% Micro-Chem Plus з подальшим 3-хвилинним ополіскуванням водою, але це лише один задокументований приклад, а не універсальний мінімум, рекомендований ВООЗ. Посібник вимагає, щоб обраний метод був валідований в умовах використання з використанням біологічних або хімічних індикаторів, з вимірюванням залишків біологічних агентів порівняно з межею виявлення.

Валідаційне навантаження є більш специфічним для матеріалів, ніж команди часто очікують. Репрезентативне навантажувальне тестування повинно враховувати різні поверхні костюма - тканинні панелі, козирок і матеріал черевиків - тому що пористість і поверхнева хімія впливають на те, наскільки добре хімічний агент проникає в організм-мішень і дезактивує його. Валідаційне дослідження, яке випробовує лише один тип матеріалу або використовує чисті купони, а не купони з висушеним вірусом в органічному ґрунті, не дає доказів, які б відповідали репрезентативному стандарту навантаження.

Гнучкість, заснована на оцінці ризиків, в рамках ВООЗ діє на рівні вибору протоколу - заклади можуть вільно обирати дезінфікуючий засіб і час контакту, які відповідають їхнім конкретним засобам, але вона не поширюється на вимогу щодо доказів валідації. Вибір іншої хімічної речовини або іншого часу контакту не зменшує зобов'язання довести ефективність в умовах використання, специфічних для вашого закладу, ваших костюмів і ваших агентів.

Конфлікт напрямків: як контроль забруднення GMP і знезараження з точки зору біобезпеки створюють протилежні вимоги до потоку в одній і тій же душовій кімнаті

Конфлікт є структурним, а не процедурним. Контроль забруднення GMP орієнтований всередину: душ на межі виходу існує для того, щоб не допустити виходу забруднення, пов'язаного з продуктом, за межі контрольованої зони. Знезараження BSL-4 спрямоване назовні: хімічний душ на виході існує для нейтралізації біологічних агентів на костюмі до того, як працівник перейде в менш контрольований простір. Обидві системи використовують душ на контрольованій межі, і обидві використовують душ як перерву в зараженні - але агент, що контролюється, рухається в протилежних напрямках.

Якщо об'єкт підпадає під дію обох систем, одна і та ж фізична душова кімната повинна виконувати обидві функції. Інспектор з GMP, який перевіряє СОП вихідного шлюзу, шукатиме докази того, що душ запобігає виходу забрудненого продукту. Інспектор з біобезпеки, який перевіряє ту ж саму кімнату, шукатиме докази того, що хімічний душ знезаражує костюм перед виходом. Жодна з цих концепцій не є неправильною, і жодна з них не є просто підмножиною іншої. Напруженість полягає в тому, що один СОП для душу, написаний для задоволення одного напрямку контролю, не матиме концептуальної і доказової основи для іншого.

Це не є проблемою обладнання. Сучасні душові кабіни можна конфігурувати за допомогою програмованих протоколів - деякі з них пропонують двосторонні режими роботи, здатні запускати різні послідовності для входу і виходу - і ця технічна гнучкість може підтримувати різні протоколи направленості в одному фізичному пристрої. Але можливості обладнання самі по собі не вирішують конфлікт. СОП повинен бути структурований таким чином, щоб чітко враховувати обидва напрямки контролю, докази валідації повинні відповідати стандартам обох систем для доведення ефективності, а документація повинна бути зрозумілою для обох інспекційних груп. Програмований душ з єдиною недиференційованою СОП залишає проблему подвійної відповідності недоторканою. Ставлення до конфігурації обладнання як до рішення, а до документації як до другорядного завдання - це типова помилка, яка, найімовірніше, призведе до помилкового висновку.

Глибший наслідок планування полягає в тому, що цей конфлікт важко виявити на пізніх стадіях. Якщо планування душових кімнат, послідовність шлюзів і закупівля обладнання вже завершені на основі припущення про єдиний каркас, проект може не мати фізичного простору або інженерних комунікацій для розміщення окремих душових зон на вході та виході - що є найчистішим проектним рішенням. Команди, які виявляють цю суперечність під час ескізного проектування, мають варіанти; команди, які виявляють її під час введення в експлуатацію або валідації, не мають таких можливостей.

Вимоги СОП: що кожна система визначає для письмових процедур, валідаційної документації та доказів перевірки

Вимоги до документації, що накладаються кожною з цих систем, не є взаємозамінними, і СОП, написана в термінології однієї системи, дасть змогу отримати результати відповідно до іншої. Додаток 1 до GMP ЄС очікує, що мова СОП буде закріплена в стратегії контролю забруднення: документ повинен пояснювати, який вектор забруднення розглядається, як душ перериває його, і як демонструється ефективність цього переривання. Логіка валідації відповідає принципам системи якості GMP - параметри процесу, критерії прийнятності та періодичний перегляд узгоджуються зі стратегією контролю забруднення.

Посібник ВООЗ з лабораторної біобезпеки використовує іншу модель документації. СОП повинен ґрунтуватися на доказах валідації, отриманих в умовах конкретного об'єкту в процесі експлуатації. Питання інспекції полягає не в тому, чи описує СОП правдоподібну послідовність деконтамінації, а в тому, чи продемонструвала установа, що ця послідовність дійсно забезпечує необхідне зменшення кількості цільового біологічного агента на фактичних матеріалах костюмів, які використовуються в цій установі. Термінологія протоколу виходу, заснованого на оцінці ризиків, що використовується в системі біобезпеки, стосується структурованого процесу вибору і перевірки відповідної послідовності виходу - це не скорочення для спрощених процедур.

Найбільш серйозним прогалиною в документації на підприємствах з подвійною структурою часто є не відсутність результатів випробувань, а термінологічна невідповідність, яка робить наявні докази невидимими для однієї з інспекційних груп. СОП, написаний мовою контролю забруднення GMP, може містити дані валідації, які задовольняють вимогу щодо репрезентативного навантаження з точки зору біобезпеки, але якщо інспектор з біобезпеки не може знайти їх через структуру і мову документа, то результат буде записаний як відсутній доказ, а не як доказ, представлений у незнайомому форматі. Написання СОП, які поєднують обидві системи, вимагає чіткої мови перехресних посилань, якої можуть дотримуватися обидві команди, і цю мову не можна просто змінити під час підготовки до аудиту. Вона має бути вбудована в архітектуру документа ще на етапі його розробки.

Узгодження подвійної відповідності: стратегії проектування та документації для об'єктів, що підпадають під дію обох рамок

Найнадійнішим проектним рішенням є фізичне розділення: окремі вхідні та вихідні душові зони, кожна з яких налаштована та перевірена на відповідність своїй специфічній функції спрямування. Це усуває конфлікт СОП в корені, оскільки кожна зона відповідає вимогам лише однієї структури. Хімічний душ на виході з зони біобезпеки працює за логікою зовнішньої дезактивації, має докази валідації БЗБ ВООЗ і написаний мовою протоколу з біобезпеки. Повітряний душ на вході або виході GMP працює за логікою контролю забруднення, має валідаційну документацію GMP і написаний мовою стратегії контролю забруднення. Жоден з документів не повинен поєднувати структури, для яких він не був розроблений.

Там, де фізичне розділення неможливе - через фіксоване планування поверху, обмеженість інженерних комунікацій або якщо об'єкт вже побудований - варто серйозно оцінити програмований душовий модуль, здатний працювати за окремими протоколами на вході і виході, як вхідний пристрій на рівні устаткування. Деякі пристрої пропонують двосторонні та односторонні режими роботи, які можна конфігурувати, наприклад, високошвидкісний повітряний цикл на вході і цикл хімічного туману на виході, або навпаки. На об'єктах, де контроль забруднення відповідно до вимог GMP і знезараження з точки зору біобезпеки повинні відбуватися на одній і тій же межі, така гнучкість обладнання може підтримувати диференційовані СОП в межах одного фізичного об'єкта. Але вона не може усунути тягар валідації: кожен протокол все одно повинен бути валідований щодо кінцевих точок, передбачених його нормативною базою, а докази повинні задовольняти обидві інспекційні групи незалежно один від одного.

Для обладнання, яке спеціально підтримує цикли дезактивації як повітрям, так і хімічним туманом, такий пристрій, як туманний душ може слугувати відправною точкою для оцінки того, чи може одна установка бути налаштована та валідована для підтримки обох функцій - хоча планування введення в експлуатацію та валідації повинно підтвердити, що можливості програмування конкретного пристрою відповідають архітектурі СОП до того, як закупівля буде завершена.

Стратегія документування для об'єктів подвійної відповідності безпосередньо випливає з проектного рішення. Якщо досягається фізичне розділення, слід підтримувати два незалежні пакети СОП без перехресних нормативних вимог. Якщо використовується один програмований блок, СОП повинен чітко документувати кожен режим роботи, нормативну базу, до якої він відноситься, і докази валідації, які застосовуються до кожного з них. Обидві інспекційні групи повинні мати можливість знайти вимоги та докази своєї нормативної бази, не перекладаючи мову іншої нормативної бази.

Найважливішим правилом послідовності для об'єктів подвійної відповідності є те, що правовий та нормативний аналіз вимог до виходу з кожної системи повинен відбуватися до того, як буде остаточно сформульовано формулювання СОП для душових - не під час підготовки до аудиту і не після встановлення обладнання. Вибір термінології, зроблений на першому етапі проекту, визначає, які дослідження з перевірки будуть замовлені, які докази будуть зібрані, і чи можна буде захищати документацію перед обома інспекційними групами одночасно. Переробка на рівні СОП після завершення валідаційних досліджень коштує дорого; переробка на рівні валідації після видачі висновку - ще дорожче.

Для більш детального ознайомлення з тим, як технологія розпилювального душу допомагає контролювати забруднення в чистих приміщеннях, читайте статтю Туманний душ QUALIA: Передове рішення для контролю забруднень У статті більш детально розглядаються принципи проектування обладнання.

Основне судження, яке підтримується в цій статті, полягає не в тому, яка система є більш вимогливою, а в тому, чи розглядає ваш поточний дизайн і документація душову кімнату як приміщення з однією або двома системами, і чи було це припущення перевірено на відповідність фактичним очікуванням інспекції з обох боків. Об'єкти, що працюють лише в рамках однієї нормативно-правової бази, повинні використовувати термінологію виключно цієї бази; перехресні нормативно-правові формулювання в однорівневому СОП створюють ризик інтерпретації без жодних переваг для дотримання вимог. Об'єкти, які дійсно підпадають під дію обох рамок, повинні підтвердити до завершення розробки СОП, чи підтримує фізична конструкція розділення за напрямками, чи може вибране обладнання виконувати незалежно перевірені протоколи для кожного напрямку, і чи буде архітектура СОП зрозумілою для обох інспекційних груп, не вимагаючи від кожної з них інтерпретації лексики іншої групи.

Що необхідно перевірити перед тим, як остаточно сформулювати СОП для душових: яка нормативна база регулює виконання певної функції в конкретному приміщенні, чи охоплює обсяг валідаційного дослідження репрезентативне навантаження і докази, що стосуються конкретного матеріалу, які вимагає сторона біобезпеки, і чи опис стратегії контролю забруднення, що вимагається GMP, прив'язаний до правильного обґрунтування напрямку цієї межі. Ці три питання, відповіді на які необхідно отримати до початку роботи над проектом, є різницею між документом, який відповідає обом рамкам, і документом, який створює прогалину в захищеності, яку не може закрити підготовка до аудиту.

Поширені запитання

З: Наш завод підлягає нагляду за BSL-3, але не за Додатком 1 до GMP ЄС - чи застосовуються до нас настанови щодо подвійної відповідності?
Відповідь: Ні - якщо ваша діяльність регулюється лише однією рамковою програмою, стратегії проектування та документування подвійної відповідності, описані в цій статті, не застосовуються, і ви не повинні намагатися їх застосувати. Використання одноструктурних СОП, написаних виключно в термінології біобезпеки, є правильним підходом для об'єктів, що відповідають лише BSL-3; введення мови контролю забруднення GMP в СОП з біобезпеки створює ризик інтерпретації без жодних переваг для дотримання вимог і може заплутати інспекцію, яка здійснює нагляд за вашою діяльністю.

З: Після того, як ми визначили, які рамки застосовуються, і завершили розробку архітектури СОП, який наступний крок перед початком роботи над проектом?
В: Перш ніж писати окремий рядок СОП, замовте проведення валідаційного дослідження. Структури відрізняються залежно від того, які докази вони вимагають: GMP вимагає обґрунтування стратегії контролю забруднення і параметрів процесу; структура ВООЗ з біобезпеки вимагає проведення репрезентативних навантажувальних випробувань для конкретного матеріалу в умовах використання. Визначення обсягу валідації в першу чергу гарантує, що дослідження дадуть докази, на які потрібно буде посилатися в СОП; розробка СОП до затвердження обсягу валідації ризикує призвести до створення документа, який посилається на докази, які ніколи не були зібрані.

З: У який момент програмований душ з одним блоком перестає бути життєздатним рішенням для дотримання нормативних вимог і вимагає фізичного розділення на окремі зони?
В: Якщо план об'єкта або інженерна інфраструктура не можуть забезпечити незалежне введення в експлуатацію та валідацію кожного спрямованого протоколу в межах одного блоку, необхідним стає фізичне розділення. Програмована установка є життєздатним варіантом тільки в тому випадку, якщо кожен режим роботи - цикл вхідного повітря і вихідний цикл хімічного знезараження - може бути підтверджений незалежно від кінцевих точок, передбачених його регламентом. Якщо програмні обмеження установки, конфігурація дренажу або конструкція повітряного потоку перешкоджають по-справжньому незалежній перевірці протоколу, одна установка створює проблему спільних доказів, яку неможливо вирішити лише за допомогою документації.

З: Чи є валідований протокол хімічного душу, опублікований для іншого закладу, прийнятним як доказ відповідності згідно з LBM ВООЗ, чи для кожного закладу потрібні власні дані?
В: Опублікований протокол з іншого закладу не є прийнятним як доказ відповідності сам по собі. ВООЗ вимагає валідації на конкретному об'єкті в умовах експлуатації з використанням фактичних матеріалів костюма, що використовуються на цьому об'єкті - тканинних панелей, козирка і матеріалу черевика - і купонів з висушеним вірусом в органічному ґрунті. Опублікований протокол, наприклад, 5% Micro-Chem Plus, може допомогти у виборі протоколу, але він не замінить дані, отримані на місці, які демонструють ефективність проти межі виявлення для ваших конкретних костюмів і агентів.

З: Якщо бюджет обмежує нас однією душовою кабіною, чи варто замовляти окремий юридичний та регуляторний аналіз обох систем, або ж внутрішня команда може узгодити вимоги?
В: Окремий нормативно-правовий аналіз варто замовити незалежно від бюджетних обмежень на обладнання. Вибір термінології, зроблений на етапі розробки СОП, визначає, які дослідження з валідації будуть замовлені і які докази будуть отримані; внутрішня команда, яка працює лише з текстом статті, може не вловити міжнормативні мовні конфлікти, які призведуть до висновків однієї інспекційної групи, навіть якщо інша група прийме документ. Вартість доопрацювання після отримання висновку - повторна перевірка, перегляд СОП, потенційний простій об'єкта - значно перевищує вартість незалежної регуляторної експертизи до завершення роботи над СОП.