Вимоги до тестування цілісності BIBO: DOP, перевірка витоків та вимоги до документації

Багато програм введення в експлуатацію BIBO досягають перевірки контролю якості з чистим показником проникнення аерозолю і нічим іншим - без перевірки герметичності корпусу, без записів положення заслінки, без протоколу доступу до сканування. Коли аудитор або експерт з біобезпеки запитує, чому документація охоплює лише ефективність фільтруючого матеріалу, а не всі межі корпусу, відповідь, як правило, полягає в тому, що ці перевірки передбачалися, а не виконувалися. Вихід з цієї ситуації означає зміну обсягу випробувань, повернення системи в складний стан і повторення робіт під тиском графіка, який і без того був стислим. Рішення, яке запобігає цьому, полягає в тому, щоб завчасно визнати, що цілісність на рівні фільтрів і герметичність на рівні корпусу є двома окремими сферами перевірки, і що надійний протокол випробувань повинен охоплювати обидві сфери. Фахівці, які розуміють, де кожен компонент може незалежно вийти з ладу - і яку документацію вимагатиме відділ контролю якості при випуску - знаходяться в значно кращому становищі для правильного визначення обсягу тестування ще до того, як з'явиться перший випробувальний аерозоль.

Чому тестування фільтруючих середовищ саме по собі не доводить повної ізоляції

HEPA-фільтр, який пройшов випробування на проникнення аерозолів, все ще може знаходитися в корпусі, який активно протікає. Фільтруючий матеріал може бути фізично неушкодженим і працювати з номінальною ефективністю, але якщо інтерфейс між рамкою і каналом негерметичний, забруднене повітря має прямий обхідний шлях, який фотометр ніколи не побачить. Зазор у 10 мм між рамками фільтрів може погіршити ефективну фільтрацію системи з діапазону MERV 15 до приблизно MERV 8 - не тому, що фільтр вийшов з ладу, а тому, що корпус ніколи не входив до сфери перевірки. Така величина втрати продуктивності була б клінічно значущою в будь-якому критичному до ізоляції застосуванні, і вона не виробляє жодного сигналу на рівні фільтруючого матеріалу.

Другий тип несправності є більш тонким і закладений в самому методі випробування. Звичайне ручне скануюче тестування вимагає проникнення зонда через межу тиску в корпусі - дія, яка, якщо вона не контролюється в протоколі, може створити новий шлях проникнення забруднювача саме в той момент, коли випробування повинно перевірити, що його не існує. Це не робить сканування недійсним, але означає, що протокол випробування не є нейтральним інструментом. Погано визначена процедура сканування генерує ризик локалізації одночасно з викликом, тому розробка протоколу - в тому числі, як управляти доступом до сканування і як підтримувати цілісність межі тиску під час випробування - має таку ж вагу, як і сам поріг прийнятності.

Практичний висновок для прийняття рішень щодо обсягу перевірки полягає в тому, що цілісність на рівні корпусу не є надлишковим обсягом перевірки. Випробування фільтруючого матеріалу не замінює його, а послідовне проведення двох перевірок без документування обох залишає пакет введення в експлуатацію неповним, що важко захистити під час перевірки GMP або біобезпеки.

Методи виклику DOP і PAO, що використовуються для перевірки цілісності HEPA

Основний метод перевірки цілісності HEPA - випробування аерозолем перед фільтром з вимірюванням проникнення після нього - простий за своєю концепцією, але чутливий до експлуатаційних умов у виконанні. Контрольований аерозоль, в минулому діоктилфталат (DOP), а зараз частіше поліальфаолефін (PAO), вводиться перед фільтром. Потім фотометр або лічильник частинок вимірює те, що проникає вниз за течією. IEST-RP-CC001 забезпечує структуру випробувань, яка визначає, як повинен бути структурований цей метод і що становить дійсний виклик, і фахівці-практики повинні розглядати його як орієнтир як для розробки методу, так і для вибору порогу прийнятності.

DOP і PAO не є повністю взаємозамінними без певних застережень. PAO став домінуючим вибором у фармацевтиці та захисних спорудах, оскільки він дозволяє уникнути токсикологічних проблем, пов'язаних з DOP, але цей перехід є скоріше практичною галузевою зміною, а не універсальним регуляторним мандатом. Більш важливою відмінністю є концентрація і чутливість приладу: аерозоль повинен бути введений в достатній концентрації, щоб його можна було виявити далі за течією на рівнях проникнення, для яких тестується стандарт, а фотометр повинен бути відкалібрований і підтверджений як чутливий на цих рівнях, перш ніж будь-який результат випробування буде зареєстрований як дійсний. Тест з недостатньою концентрацією аерозолю або з некаліброваним приладом не дає результату, який можна було б захистити - він дає дані, які виглядають як пропуск і непридатні для документування з метою контролю якості.

Для Системи BIBO, Випробування на аерозоль вводить додаткове процедурне обмеження: точка впорскування вище за течією і шлях відбору проб нижче за течією повинні бути доступними, не порушуючи при цьому межі входу/виходу мішків. Якщо такий доступ не передбачений в корпусі, випробування не може бути виконано без втручання, що саме по собі створює ризик ізоляції. Підтвердження того, що конструкція корпусу витримує повторювані випробування на герметичність, повинно бути передумовою введення в експлуатацію, а не відкриттям, зробленим під час першого випробування.

Варто також відрізняти випробування на проникнення аерозолів від оперативного моніторингу часток. ISO 14644-3:2019 встановлює методи випробувань для класифікації пристроїв для чистих приміщень і чистого повітря, включаючи вимірювання концентрації частинок у повітрі, а результати підрахунку частинок, отримані під час випробування на цілісність, повинні бути порівнянними з його класифікаційними вимогами, щоб документація могла бути пов'язана з офіційним стандартом. Це окремі вимірювання, що слугують окремим цілям; проведення одного з них не замінює іншого.

Ущільнення корпусу, доступ до сканування та положення заслінок для перевірки під час тестування

Перед початком випробування на аерозоль необхідно виконати і задокументувати три категорії фізичної перевірки: ущільнення з'єднань, стан і положення прокладок та ізоляція заслінки. Кожна з них створює незалежний обхідний шлях, якщо її не перевірити, і кожна з них може призвести до хибного результату на фільтруючому матеріалі, який працює належним чином. Логіка наслідків проста - аерозоль, який повністю обходить випробувальну секцію, не буде виявлений нижче за течією, незалежно від стану фільтра, і чисті показники фотометра в такому випадку відображають маршрутизацію, а не фільтрацію.

Ущільнення з'єднань між рамою фільтра та повітропроводом є найбільшим ризиком байпасу. Негерметичні або неналежним чином ущільнені з'єднання дозволяють повітрю рухатися навколо блоку фільтрів, а не через нього. Перевірка прокладок є більш специфічною: прокладка між останнім фільтром і дверцятами блоку фільтрів є поширеним місцем витоку повітря в обхід, коли монтаж виконується поспіхом або коли дверцята не притиснуті належним чином. Прокладки між сусідніми фільтрами в банку несуть такий самий ризик, але в меншому масштабі. Жодна з них не є видимою під час роботи, і жодна з них не створює сигналу падіння тиску, який би спонукав до розслідування при звичайному моніторингу.

Ізоляція заслінок є найбільш процедурно складною перевіркою. Якщо ізоляційні заслінки не підтверджені в правильному положенні перед випробуванням аерозолю, випробувальна ділянка може бути неправильно обмежена - аерозоль може потрапити в сусідні канали або повернутися назад, не досягнувши точки вимірювання, що призведе до отримання даних про концентрацію, які не відображають фактичну ефективність фільтра. Підтвердження положення заслінки не є другорядним кроком; це частина визначення того, що вимірюється під час тесту.

Для детального порівняння того, як ці вимоги до фізичної верифікації втілюються у вентиляційних системах з рейтингом BSL, див. ANSI/ASSE Z9.14 система перевірки вентиляції надає корисний паралельний контекст, зокрема, щодо підтвердження меж демпфера та корпусу перед випробуванням на міцність.

Критерії прийнятності, відхилення та тригери для повторного тестування після втручання

Критерії прийнятності для тестування цілісності BIBO діють на двох рівнях: поріг проникнення аерозолів у фільтрувальні матеріали та діапазон перепаду тиску, який підтверджує цілісність установки та її робочий стан. Обидва показники повинні бути в межах специфікації, щоб запис про введення в експлуатацію був повним, а відхилення будь-якого з них викликає певну реакцію, а не просто нотацію.

Щодо перепаду тиску: початковий показник, значно нижчий за специфікації виробника, є індикатором відхилення, а не показником тенденції. Він вказує на ймовірний дефект монтажу - негерметичну раму, неправильно встановлену прокладку або обхідний шлях, який знижує опір фільтра в зборі. Належною реакцією є дослідження та виправлення до того, як буде зареєстровано результат тесту на проникнення, оскільки тест на проникнення, проведений на неправильно встановленому фільтрі, не є дійсним тестом на цілісність передбачуваної конфігурації системи. І навпаки, падіння тиску, яке досягає подвійного початкового чистого значення, є стандартним робочим порогом, що вказує на навантаження на фільтр, достатнє для його заміни. Цей 2-кратний показник є широко застосовуваним у промисловості тригером, а не загальноприйнятим нормативним обмеженням, і конкретний поріг повинен бути підтверджений специфікаціями виробника встановленого фільтра та конструктивними параметрами обладнання.

Після будь-якого втручання - заміни фільтра, технічного обслуговування корпусу, ремонту ущільнень або регулювання заслінки - тест на цілісність необхідно повторити в повному обсязі. Принцип полягає в тому, що втручання анулює попередню базову лінію цілісності, а не продовжує її. Саме тут під тиском графіку найчастіше виникають розбіжності між експлуатаційною службою та службою контролю якості. Оператори можуть розглядати ремонт ущільнення як незначне виправлення, яке зберігає попередній результат тестування; QA зазвичай вимагає повного повторного тестування, оскільки корпус було відкрито і не можна вважати, що попередні граничні умови були точно відновлені. Ставлення до повторного випробування як до тригера за замовчуванням після будь-якого втручання, що проникає за межі - це позиція, яку можна захистити під час перевірки GMP, і саме її послідовно застосовують досвідчені валідатори.

Запис обробки відхилень так само важливий, як і результат повторного тестування. Знахідка за межами допустимих значень, яка була досліджена, виправлена і повторно протестована з задокументованим обґрунтуванням, є сильнішим артефактом контролю якості, ніж результат першого проходу без сліду відхилення - тому що вона демонструє, що рішення про прийняття було обдуманим і простежуваним, а не просто відсутність сигналу про збій.

Команди QA та введення в експлуатацію планують переглянути протоколи випробувань

Прогалина в документації, яка найчастіше затримує випуск системи, - це не відсутній тест, а тест, який було виконано без супровідних записів, необхідних для того, щоб зробити результат придатним для перевірки контролю якості. Сирі дані без записів про калібрування приладу або записи про калібрування без простежуваності до визнаного стандарту створюють пакет документації, який виглядає повним, але не може підтримати рішення про приймання. Те саме стосується показників перепаду тиску, записаних без зазначеного виробником діапазону, або результатів підрахунку часток, які не пов'язані з формальними вимогами до класифікації.

Записи падіння тиску повинні фіксувати виміряне значення і підтверджувати, що воно знаходиться в межах визначеного діапазону для встановленого фільтра за задокументованих умов експлуатації. Це виконує дві функції: встановлює базову лінію після встановлення для постійного моніторингу та забезпечує контрольну точку, з якою будуть порівнюватися майбутні показники, щоб визначити, коли наближається 2-кратний поріг. Запис падіння тиску, в якому зазначається лише виміряне значення без допустимого діапазону, є неповним для обох цілей.

Результати підрахунку частинок під час випробувань на цілісність повинні бути задокументовані у форматі, який дозволяє пряме порівняння з класифікаційними вимогами ISO 14644-3:2019. Саме цей зв'язок дозволяє QA зробити об'єктивне визначення відповідності/невідповідності на основі визнаного стандарту, а не на основі суб'єктивного судження. Сирі підрахунки без класифікаційного порівняння залишають рішення про прийняття недокументованим, навіть якщо основні дані підтверджують проходження перевірки.

Протоколи калібрування для кожного приладу, що використовується під час випробувань - фотометрів, лічильників часток, датчиків тиску, приладів для вимірювання повітряного потоку - повинні бути актуальними на момент проведення випробувань і простежуватися до визнаного стандарту калібрування. Невідкалібрований інструмент робить дані випробувань недійсними незалежно від результату, і це одна з перших речей, яку перевіряє аудитор під час огляду пакету пусконалагоджувальних робіт. Калібрування інструменту - це не фоновий адміністративний пункт; це частина доказів доброчесності.

Пакет документації для поточної перекваліфікації розділу BIBO

Початкова документація з введення в експлуатацію встановлює базову лінію. Документація з перекваліфікації демонструє, що базовий рівень було підтримано - або, якщо це не так, що відхилення було виявлено, досліджено та вирішено з поверненням до прийнятного стану. Ці два пакети виконують різні функції, і запис про перекваліфікацію, який просто відтворює формат випробувань при введенні в експлуатацію без врахування змін, що відбулися з моменту останньої кваліфікації, не є сильним документом життєвого циклу.

EudraLex Том 4, Додаток 15 містить структуру кваліфікації та валідації, яка визначає, як повинна бути організована діяльність з перекваліфікації в умовах, що регулюються GMP: калібровані інструменти, стандартизовані протоколи, ведення документації та задокументоване обґрунтування обсягу перекваліфікації. Вона не встановлює конкретних інтервалів тестування BIBO і не визначає процедури заміни фільтрів, але встановлює принципи, яким повинен відповідати будь-який пакет з перекваліфікації - повторюваність, простежуваність і докази того, що критерії прийнятності застосовувалися послідовно і обдумано.

СОП для заміни фільтрів HEPA є частиною документації життєвого циклу, якій часто не надається належної уваги при введенні в експлуатацію. Він повинен визначати вимоги до ЗІЗ, процедури локалізації для самої операції завантаження/вивантаження мішків, послідовність етапів перевірки до і після заміни фільтра, а також протокол повторного тестування, який відновлює задокументовану базову лінію цілісності. Цей документ контролює одиничне втручання з найвищим ризиком протягом усього терміну експлуатації системи, і його відсутність у пакеті документації буде виявлена як під час перевірки GMP, так і під час перевірки біобезпеки. Для установ, що використовують конфігурації фільтрації на місці, СОП заміни повинен також передбачати, як перевіряється дезактивація на місці перед відкриттям корпусу, оскільки цілісність фільтра і безпечне вилучення повинні розглядатися як частини єдиної контрольованої системи, а не як послідовні незалежні завдання.

Інтервали повторної атестації повинні бути визначені в СОП на основі класифікації захисної оболонки системи, рівня небезпеки матеріалів, що обробляються, та умов експлуатації, які впливають на завантаження фільтрів і цілісність ущільнень, а не запозичені із загального графіка. Перекваліфікація, яка відбувається через фіксований календарний інтервал без посилання на історію експлуатації або тригерні події, надає слабші докази підтримання експлуатаційних характеристик, ніж та, що ґрунтується на задокументованих критеріях. Протокол перекваліфікації, вихідні дані, записи про калібрування та будь-яку обробку відхилень слід зберігати разом у форматі, що дозволяє проводити внутрішній огляд і зовнішній аудит без реконструкції.

Основне судження в тестуванні цілісності BIBO полягає в тому, що межа корпусу і фільтруючий матеріал є окремими сферами перевірки, і що докази роботи матеріалу не замінюють докази цілісності корпусу. Пакет документів для введення в експлуатацію, який документує лише результат проникнення аерозолю, є неповним, що може бути непомітним, поки перевірка якості або аудит біобезпеки не створить тиск на розширення обсягу перевірки постфактум - тоді це буде коштувати повторного тестування, потенційного простою системи і запису про відхилення, який починається з прогалини в документації, якої можна було б уникнути.

Перш ніж випускати секцію BIBO або готувати заявку на перекваліфікацію, фахівці повинні переконатися, що протокол випробувань охоплює: перевірку ущільнення корпусу і прокладки, завершену перед випробуванням, положення заслінки, задокументоване під час випробування, аерозольний метод і стан калібрування приладу, базову лінію падіння тиску порівняно із зазначеним виробником діапазоном, результати підрахунку частинок, пов'язані із застосовною класифікацією ISO 14644-3:2019, а також повний маршрут відхилень для будь-якого виявлення відхилень від встановлених обмежень. Якщо будь-який з цих елементів відсутній, рішення про прийняття ґрунтується на неповних доказах - і прогалина, швидше за все, випливе на поверхню в найгірший момент, ніж залишиться непоміченою.

Поширені запитання

З: Чи впливає конструкція корпусу BIBO на те, чи можна проводити випробування на стійкість до аерозолів, не створюючи ризику утримання?
В: Так, і це слід підтвердити до початку введення в експлуатацію, а не під час першого випробування. Якщо корпус не має передбачених точок впорскування перед мішком і доступу для відбору проб після нього, які зберігають межу мішка/мішка, виконання випробування на аерозоль вимагатиме втручання, яке саме по собі створює шлях розповсюдження забруднюючих речовин. Конфігурація корпусу, яка не може підтримувати повторювані випробування зі збереженням кордонів, повинна розглядатися як проблема проектування, що потребує вирішення до встановлення базової лінії цілісності.

З: В який момент ремонт ущільнення або регулювання заслінки вважається втручанням, що вимагає повного повторного випробування, а не просто позначки в протоколі відхилень?
В: Будь-яка дія, що відкриває або порушує межу тиску в корпусі, включаючи ремонт ущільнень, заміну прокладок, регулювання заслінки або заміну фільтра, анулює попередній базовий рівень цілісності і вимагає повного повторного тестування. Попередній результат випробування не може бути продовжений на підставі того, що ремонт був незначним. Позиція, яку можна захистити під час перевірки GMP, полягає в тому, що граничні умови до і після втручання не можна вважати ідентичними, якщо це не підтверджено новим тестом на цілісність, і досвідчені валідатори застосовують цей принцип послідовно, незалежно від того, наскільки обмеженим видається обсяг втручання.

З: Як документація з перекваліфікації повинна відрізнятися від початкового пакету пусконалагоджувальних робіт, щоб вважатися достовірним документом життєвого циклу?
В: Документація з перекваліфікації повинна враховувати зміни, що відбулися з моменту останньої кваліфікації - історію експлуатації, будь-які відхилення або події, пов'язані з втручанням, а також те, чи залишається чинним попередній базовий рівень, а не просто відтворювати формат випробувань при введенні в експлуатацію. EudraLex, том 4, додаток 15 вимагає, щоб діяльність з перекваліфікації демонструвала повторюваність, простежуваність і послідовне застосування критеріїв прийнятності. Пакет, в якому відсутній такий контекст і просто повторюються результати, отримані під час введення в експлуатацію, без прив'язки до поточного стану системи, надає слабші докази життєвого циклу і, швидше за все, приверне увагу під час аудиту GMP або аудиту біобезпеки.

З: Чи достатньо системи BIBO з фіксованими періодичними інтервалами перекваліфікації, чи потрібно, щоб графік перекваліфікації визначався на основі операційної історії?
В: Фіксований календарний інтервал сам по собі є слабшою основою для перекваліфікації, ніж графік, заснований на задокументованих критеріях. Інтервали переатестації повинні відображати класифікацію захисної оболонки системи, рівень небезпеки оброблюваних матеріалів, умови завантаження фільтрів і будь-які події, що викликають переатестацію, такі як втручання, відхилення або експлуатаційні огляди. Перекваліфікація, яка відбувається виключно за календарним циклом без посилання на ці фактори, не може продемонструвати, що час був обраний відповідно до ризику, що знижує її цінність як доказу стабільної продуктивності під постійним аудиторським контролем.

З: Якщо низький початковий перепад тиску позначений як відхилення, чи можна продовжувати випробування на проникнення аерозолю, поки розслідування ще не завершено?
В: Ні - випробування на проникнення, проведене на потенційно неправильно встановленому фільтрі, не є дійсним випробуванням цілісності передбачуваної конфігурації системи. Значення перепаду тиску, значно нижчі за вказані виробником, вказують на ймовірний дефект установки, наприклад, негерметичну раму, неправильно встановлену прокладку або обхідний шлях. Правильна послідовність дій полягає в тому, щоб спочатку дослідити і виправити умови монтажу, а потім виконати випробування аерозолем на перевіреній конфігурації. Запис результатів проникнення до того, як відхилення в установці буде усунуто, дає дані, які не можуть бути використані в якості значущого результату приймання.