Cerințe privind testarea integrității BIBO: DOP, verificări ale scurgerilor și așteptări privind documentația

Multe programe de punere în funcțiune BIBO ajung la verificarea de asigurare a calității cu un număr de penetrare a aerosolului curat și nimic altceva - nicio verificare a etanșării carcasei, nicio înregistrare a poziției clapetei, niciun protocol de acces la scanare. Atunci când un auditor sau un evaluator de biosecuritate întreabă de ce documentația acoperă doar performanța mediului filtrant și nu întreaga delimitare a carcasei, răspunsul este, de obicei, că aceste verificări au fost presupuse și nu efectuate. Revenirea din această situație înseamnă replanificarea testului, readucerea sistemului într-o stare care poate fi contestată și repetarea activității sub presiunea unui program care era deja strâns. Hotărârea care previne acest lucru este recunoașterea timpurie a faptului că integritatea la nivel de filtru și izolarea la nivel de carcasă sunt două domenii de verificare separate și că o înregistrare a testului justificabilă trebuie să le acopere pe amândouă. Practicienii care înțeleg unde fiecare componentă poate eșua în mod independent - și ce documentație va solicita QA la lansare - se află într-o poziție mult mai bună pentru a stabili corect domeniul de testare înainte de introducerea primului aerosol provocator.

De ce numai testarea mediilor de filtrare nu dovedește izolarea completă

Un filtru HEPA care trece testul de penetrare a aerosolilor se poate afla în continuare în interiorul unei carcase care prezintă scurgeri active. Materialul filtrant poate fi intact din punct de vedere fizic și poate funcționa la eficiența nominală, dar dacă interfața dintre cadru și conductă nu este etanșată, aerul contaminat are o cale de ocolire directă pe care fotometrul din aval nu o vede niciodată. Un spațiu de doar 10 mm între cadrele filtrelor poate degrada filtrarea efectivă a sistemului de la MERV 15 la aproximativ MERV 8 - nu pentru că filtrul nu a funcționat, ci pentru că carcasa nu a făcut niciodată parte din domeniul de aplicare al verificării. Această amploare a pierderii de performanță ar fi semnificativă din punct de vedere clinic în orice aplicație critică de izolare și nu produce niciun semnal la nivelul mediului filtrant.

Al doilea mod de eșec este mai subtil și încorporat în metoda de testare în sine. Testarea prin scanare manuală convențională necesită ca o sondă să penetreze limita de presiune a carcasei - o acțiune care, dacă nu este controlată strict în proiectarea protocolului, poate crea o nouă cale de contaminare exact în momentul în care testul este menit să verifice că nu există nicio cale. Acest lucru nu face ca testarea prin scanare să fie invalidă, dar înseamnă că protocolul de testare nu este un instrument neutru. O procedură de scanare prost specificată generează un risc de izolare concomitent cu provocarea, motiv pentru care proiectarea protocolului - inclusiv modul în care este gestionat accesul la scanare și modul în care este menținută integritatea limitei de presiune în timpul testului - are aceeași greutate ca pragul de acceptare în sine.

Implicația practică pentru deciziile de stabilire a domeniului de aplicare este că integritatea la nivel de carcasă este un domeniu de verificare neredundant. Trecerea cu succes a testelor pentru mediile de filtrare nu se subsumează acesteia, iar efectuarea secvențială a celor două verificări fără documentarea ambelor lasă pachetul de punere în funcțiune incomplet într-un mod care este dificil de apărat în cadrul verificării GMP sau a biosecurității.

Metode de provocare DOP și PAO utilizate pentru verificarea integrității HEPA

Metoda de bază pentru verificarea integrității HEPA - provocarea aerosolului în amonte cu măsurarea penetrării în aval - este simplă în concept, dar sensibilă din punct de vedere operațional în execuție. În amonte de filtru se introduce un aerosol controlat, în trecut ftalat de dioctil (DOP), iar în prezent mai frecvent polialfaolefină (PAO). Un fotometru sau un contor de particule măsoară apoi ceea ce pătrunde în aval. IEST-RP-CC001 oferă cadrul de testare care guvernează modul în care această metodă ar trebui structurată și ce constituie o provocare validă, iar practicienii ar trebui să îl trateze ca punct de referință atât pentru proiectarea metodei, cât și pentru selectarea pragurilor de acceptare.

DOP și PAO nu sunt complet interschimbabile fără rezerve. PAO a devenit alegerea dominantă în domeniul farmaceutic și al izolării, deoarece evită preocupările toxicologice asociate cu DOP, dar tranziția este mai degrabă o schimbare practică a industriei decât un mandat de reglementare universal. Distincția cea mai importantă este concentrația și sensibilitatea instrumentului: aerosolul trebuie introdus la o concentrație suficientă pentru a fi detectabil în aval la nivelurile de penetrare pentru care standardul testează, iar fotometrul trebuie calibrat și confirmat sensibil la aceste niveluri înainte ca orice rezultat al testării să fie înregistrat ca valid. O încercare cu un aerosol subconcentrat sau cu un instrument neetalonat nu produce un rezultat de integritate justificabil - produce date care seamănă cu un rezultat pozitiv și care sunt inutilizabile pentru documentația de asigurare a calității.

Pentru Sisteme BIBO, provocarea cu aerosoli introduce o constrângere procedurală suplimentară: atât punctul de injecție din amonte, cât și calea de prelevare din aval trebuie să fie accesibile fără a compromite limita de introducere/ieșire a sacului. În cazul în care acest acces nu este prevăzut în carcasă, testul nu poate fi efectuat fără o intervenție care creează ea însăși un risc de izolare. Confirmarea faptului că designul carcasei suportă provocarea repetabilă a aerosolilor, cu păstrarea limitelor, ar trebui să fie o precondiție de punere în funcțiune, nu o descoperire făcută în timpul configurării primului test.

De asemenea, este important să se facă distincția între testul de penetrare a aerosolilor și monitorizarea operațională a particulelor. ISO 14644-3:2019 stabilește metode de testare pentru clasificarea camerelor curate și a dispozitivelor cu aer curat, inclusiv măsurători ale concentrației de particule în suspensie, iar rezultatele numărării particulelor produse în timpul testării integrității trebuie să fie comparabile cu cerințele sale de clasificare pentru ca documentația să poată fi legată de un standard formal. Acestea sunt măsurători separate care servesc unor scopuri separate; efectuarea uneia nu o înlocuiește pe cealaltă.

Etanșări ale carcasei, acces la scanare și poziții ale clapetei de verificat în timpul testării

Înainte de începerea probei cu aerosoli, trebuie finalizate și documentate trei categorii de verificări fizice: etanșarea rosturilor, starea și poziția garniturilor și izolarea clapetei. Fiecare dintre acestea creează o cale de ocolire independentă dacă nu este verificată și fiecare poate produce un rezultat de ocolire falsă pe un mediu filtrant care funcționează corect. Logica consecințelor este simplă - aerosolii provocatori care ocolesc complet secțiunea de testare nu vor fi detectați în aval, indiferent de starea filtrului, iar o citire clară a fotometrului în acest scenariu reflectă traseul, nu filtrarea.

Etanșarea rosturilor dintre ramele filtrelor și conducte reprezintă cel mai mare risc de ocolire a volumului. Îmbinările neetanșate sau cu garnituri necorespunzătoare permit aerului să circule în jurul ansamblului de filtre și nu prin acesta. Verificările garniturilor sunt mai specifice: garnitura dintre ultimul filtru și ușa bancului de filtre este un punct comun de scurgere a derivației atunci când instalarea este grăbită sau ușa nu este așezată la compresia corespunzătoare. Garniturile filtrelor adiacente din cadrul unui grup prezintă același risc, la o scară mai mică. Niciuna dintre aceste defecțiuni nu este vizibilă în timpul funcționării și nici nu produce un semnal de cădere de presiune care să atragă atenția în cadrul unei monitorizări normale.

Izolarea amortizorului este cea mai importantă verificare procedurală. Dacă amortizoarele de izolare nu sunt confirmate în poziția corectă înainte de provocarea cu aerosoli, este posibil ca secțiunea de testare să nu fie delimitată corespunzător - aerosolii provocați se pot deplasa în conductele adiacente sau se pot întoarce înainte de a ajunge la punctul de măsurare din aval, producând date privind concentrația care nu reflectă filtrul real. Confirmarea poziției clapetei nu este o etapă secundară; aceasta face parte din definirea a ceea ce se măsoară în cadrul testului.

Pentru o comparație detaliată a modului în care aceste cerințe de verificare fizică se traduc în sisteme de ventilație clasificate BSL, a se vedea Cadrul de verificare a ventilației ANSI/ASSE Z9.14 oferă un context paralel util, în special în ceea ce privește confirmarea limitelor amortizorului și ale carcasei înainte de testarea prin provocare.

Criterii de acceptare, abateri și declanșatoare de retestare după intervenție

Criteriile de acceptare pentru testarea integrității BIBO funcționează la două niveluri: pragul de penetrare a aerosolilor pentru mediul filtrant și intervalul de cădere de presiune care confirmă integritatea instalației și starea de funcționare. Ambele trebuie să se încadreze în specificații pentru ca înregistrarea punerii în funcțiune să fie completă, iar o abatere de la oricare dintre acestea declanșează un răspuns definit - nu doar o notare.

În ceea ce privește scăderea presiunii: o citire inițială semnificativ mai mică decât specificațiile producătorului este un indicator de abatere, nu un punct de date pentru stabilirea tendințelor. Acesta semnalează un defect probabil de instalare - un cadru neetanș, o garnitură prost așezată sau o cale de ocolire care reduce rezistența în ansamblul filtrului. Răspunsul adecvat este investigarea și corectarea înainte de înregistrarea oricărui rezultat al testului de penetrare, deoarece un test de penetrare efectuat pe un filtru instalat greșit nu reprezintă un test de integritate valid al configurației sistemului prevăzut. Dimpotrivă, o cădere de presiune care atinge dublul valorii sale inițiale curate este un prag operațional standard care indică o încărcare suficientă a filtrului pentru a declanșa înlocuirea acestuia. Această cifră de 2× este un factor de declanșare aplicat pe scară largă în industrie, mai degrabă decât o limită de reglementare impusă la nivel universal, iar pragul specific ar trebui confirmat în funcție de specificațiile producătorului pentru filtrul instalat și de parametrii de proiectare ai echipamentului.

După orice intervenție - înlocuirea filtrului, întreținerea carcasei, repararea garniturii sau ajustarea clapetei - testul de integritate trebuie repetat în întregime. Principiul este că intervenția invalidează valoarea de referință anterioară a integrității; nu o prelungește. Acesta este punctul în care operațiunile și asigurarea calității se contrazic cel mai adesea sub presiunea programului. Operațiunile pot trata o reparație a etanșării ca pe o corecție minoră care păstrează rezultatul testului anterior; QA va solicita de obicei o retestare completă deoarece carcasa a fost deschisă și nu se poate presupune că starea limită anterioară a fost restabilită exact. Tratarea retestarea ca declanșator implicit după orice intervenție de penetrare a limitei este poziția care se poate apăra în cadrul revizuirii GMP și este cea pe care validatorii experimentați o aplică în mod consecvent.

Dosarul de tratare a abaterilor este la fel de important ca rezultatul retestelor. O constatare în afara limitelor care este investigată, corectată și retestată cu o justificare documentată este un artefact de asigurare a calității mai puternic decât un rezultat la prima trecere fără nicio urmă de abatere - deoarece demonstrează că decizia de acceptare a fost deliberată și trasabilă, nu doar absența unui semnal de eșec.

Înregistrările testelor pe care echipele de QA și de punere în funcțiune se așteaptă să le revizuiască

Lacuna în documentație care întârzie cel mai adesea lansarea sistemului nu este un test care lipsește - este un test care a fost efectuat fără înregistrările justificative necesare pentru a face rezultatul utilizabil pentru revizuirea de asigurare a calității. Datele brute fără înregistrările de calibrare a instrumentelor sau înregistrările de calibrare fără trasabilitate la un standard recunoscut creează un pachet de documente care pare complet, dar nu poate susține o decizie de acceptare. Același lucru este valabil și pentru citirile picăturilor de presiune înregistrate fără ca intervalul specificat de producător să fie notat alături de acestea sau pentru rezultatele numărării particulelor care nu sunt legate de o cerință oficială de clasificare.

Înregistrările pierderilor de presiune trebuie să înregistreze valoarea măsurată și să confirme că aceasta se încadrează în intervalul specificat pentru filtrul instalat în condițiile de funcționare documentate. Acest lucru are două funcții: stabilește linia de bază post-instalare pentru monitorizarea continuă și oferă punctul de referință în raport cu care vor fi comparate citirile viitoare pentru a identifica momentul în care se apropie pragul de 2×. O înregistrare a căderii de presiune care menționează doar valoarea măsurată fără intervalul de acceptare este incompletă pentru ambele scopuri.

Rezultatele numărării particulelor de la testele de integritate trebuie documentate într-un format care să permită compararea directă cu cerințele de clasificare ISO 14644-3:2019. Această corelare este cea care permite QA să facă o determinare obiectivă de acceptare/respingere bazată pe un standard recunoscut, mai degrabă decât pe o judecată. Numărarea brută fără compararea clasificării lasă decizia de acceptare nedocumentată, chiar dacă datele de bază ar susține o trecere.

Înregistrările de calibrare pentru fiecare instrument utilizat în cadrul testului - fotometre, contoare de particule, traductoare de presiune, dispozitive de măsurare a debitului de aer - trebuie să fie actualizate la momentul testului și să poată fi urmărite la un standard de calibrare recunoscut. Un instrument neetalonat invalidează datele testului, indiferent de rezultat, iar acesta este unul dintre primele lucruri pe care un auditor le va verifica atunci când examinează un pachet de punere în funcțiune. Calibrarea instrumentelor nu este un element administrativ secundar; aceasta face parte din dovezile de integritate.

Pachet de documente pentru recalificarea continuă a unei secțiuni BIBO

Documentația inițială de punere în funcțiune stabilește linia de bază. Documentația de recalificare demonstrează că linia de bază a fost menținută - sau, în caz contrar, că abaterea a fost identificată, investigată și rezolvată prin revenirea la o stare acceptată. Cele două pachete au funcții diferite, iar o înregistrare de recalificare care reproduce pur și simplu formatul testului de punere în funcțiune fără a aborda ceea ce s-a schimbat de la ultima calificare nu este un document solid al ciclului de viață.

EudraLex volumul 4 anexa 15 oferă cadrul de calificare și validare care reglementează modul în care ar trebui structurate activitățile de recalificare în mediile reglementate de BPF: instrumente calibrate, protocoale standardizate, înregistrări actualizate și justificare documentată a domeniului de aplicare a recalificării. Anexa nu prescrie intervale de testare BIBO specifice și nu definește proceduri de înlocuire a filtrelor, dar stabilește principiile pe care trebuie să le îndeplinească orice pachet de recalificare - repetabilitate, trasabilitate și dovezi că criteriile de acceptare au fost aplicate în mod consecvent și deliberat.

SOP-ul de înlocuire a filtrului HEPA este o documentație a ciclului de viață care este adesea subevaluată la punerea în funcțiune. Acesta ar trebui să definească cerințele PPE, procedurile de izolare pentru operațiunea de introducere/scoatere a sacului, secvența etapelor de verificare înainte și după înlocuirea filtrului și protocolul de retestare care restabilește integritatea de bază documentată. Acest document controlează intervenția unică cu cel mai mare risc din viața operațională a sistemului, iar absența sa din pachetul de documente este o constatare atât în cazul verificărilor GMP, cât și în cazul verificărilor privind biosecuritatea. Pentru instalațiile care utilizează configurații de filtrare in situ, SOP de schimbare trebuie să abordeze, de asemenea, modul în care decontaminarea la fața locului este verificată înainte de deschiderea limitei carcasei, deoarece integritatea filtrului și îndepărtarea în siguranță trebuie tratate ca părți ale unui singur sistem controlat, mai degrabă decât ca sarcini secvențiale independente.

Intervalele de recalificare ar trebui să fie definite în PSO pe baza clasificării sistemului de izolare, a nivelului de pericol al materialelor manipulate și a condițiilor operaționale care afectează încărcarea filtrului și integritatea etanșării - nu adoptate dintr-un program generic. O recalificare care are loc la un interval calendaristic fix, fără referire la istoricul operațional sau la evenimentele declanșatoare, oferă dovezi mai slabe ale menținerii performanței decât una bazată pe criterii documentate. Protocolul de recalificare, datele brute, înregistrările de calibrare și orice tratare a abaterilor ar trebui să fie păstrate împreună într-un format recuperabil care să permită atât revizuirea internă, cât și auditul extern fără reconstrucție.

Hotărârea centrală în testarea integrității BIBO este că limita carcasei și mediul filtrant sunt domenii de verificare separate și că dovada performanței mediului nu înlocuiește dovada integrității carcasei. Un pachet de punere în funcțiune care documentează doar rezultatul penetrării aerosolului este incomplet într-un mod care poate să nu fie vizibil până când revizuirea QA sau un audit de biosecuritate creează presiuni pentru extinderea domeniului de aplicare după faptă - moment în care costul este reprezentat de retestarea, de o potențială întrerupere a sistemului și de o înregistrare a abaterilor care începe cu o lacună evitabilă în documentație.

Înainte de a publica o secțiune BIBO sau de a pregăti o cerere de recalificare, practicienii ar trebui să confirme că înregistrarea testului cuprinde: verificarea etanșării carcasei și a garniturii finalizată înainte de provocare, pozițiile clapetei documentate la momentul testului, metoda aerosolului și starea calibrării instrumentului, scăderea de presiune de referință în raport cu intervalul specificat de producător, rezultatele numărării particulelor legate de clasificarea ISO 14644-3:2019 aplicabilă și un traseu complet al abaterilor pentru orice constatare în afara limitelor. În cazul în care lipsește unul dintre aceste elemente, decizia de acceptare se bazează pe dovezi incomplete - și este mai probabil ca lacuna să iasă la suprafață în cel mai rău moment posibil decât să treacă neobservată.

Întrebări frecvente

Î: Designul în sine al carcasei BIBO influențează posibilitatea efectuării testelor de provocare cu aerosoli fără a crea un risc de izolare?
R: Da - și acest lucru ar trebui confirmat înainte de începerea punerii în funcțiune, nu în timpul configurării primului test. În cazul în care carcasa nu dispune de puncte de injecție proiectate în amonte și de acces de prelevare a probelor în aval care să mențină limita sac-in/bag-out, efectuarea testului de testare a aerosolilor va necesita o intervenție care creează ea însăși o cale de contaminare. O configurație a carcasei care nu poate suporta o provocare repetabilă, care să păstreze limitele, ar trebui tratată ca o problemă de proiectare care trebuie rezolvată înainte de stabilirea oricărei linii de bază privind integritatea.

Î: În ce moment o reparație a garniturii de etanșare sau o reglare a clapetei se consideră o intervenție care necesită o retestare completă mai degrabă decât o simplă notă în înregistrarea abaterii?
R: Orice acțiune care deschide sau perturbă limita de presiune a carcasei - inclusiv repararea garniturii de etanșare, înlocuirea garniturii, reglarea clapetei sau schimbarea filtrului - invalidează valoarea de referință anterioară a integrității și necesită o retestare completă. Rezultatul testului anterior nu poate fi prelungit pe baza faptului că reparația a fost minoră. Poziția justificată în cadrul verificării BPF este că starea limită înainte și după intervenție nu poate fi considerată identică decât dacă un nou test de integritate o confirmă, iar validatorii experimentați aplică acest lucru în mod consecvent, indiferent de cât de limitată pare sfera de aplicare a intervenției.

Î: În ce măsură documentația de recalificare trebuie să difere de pachetul inițial de punere în funcțiune pentru a fi considerată o înregistrare credibilă a ciclului de viață?
R: Documentația de recalificare trebuie să abordeze ceea ce s-a schimbat de la ultima calificare - istoricul operațional, orice abatere sau eveniment de intervenție și dacă linia de bază anterioară rămâne valabilă - mai degrabă decât simpla reproducere a formatului testului de punere în funcțiune. EudraLex volumul 4 anexa 15 impune ca activitățile de recalificare să demonstreze repetabilitatea, trasabilitatea și aplicarea consecventă a criteriilor de acceptare. Un pachet căruia îi lipsește acest context și care doar reia rezultatele din perioada de punere în funcțiune fără a le lega de starea actuală a sistemului furnizează dovezi mai slabe privind ciclul de viață și este mai probabil să atragă constatări în timpul unui audit GMP sau de biosecuritate.

Î: Este suficient un sistem BIBO cu intervale periodice fixe de recalificare sau istoricul operațional trebuie să determine programul de recalificare?
R: Doar un interval calendaristic fix reprezintă o bază mai slabă pentru recalificare decât un program bazat pe criterii documentate. Intervalele de recalificare ar trebui să reflecte clasificarea sistemului de izolare, nivelul de pericol al materialelor manipulate, condițiile de încărcare a filtrului și orice evenimente declanșatoare, cum ar fi intervențiile, abaterile sau abaterile operaționale. O recalificare care are loc pur și simplu pe baza unui ciclu calendaristic, fără a face referire la acești factori, nu poate demonstra că calendarul a fost adecvat riscului, ceea ce reduce valoarea sa ca dovadă a menținerii performanței în cadrul unei examinări de audit susținute.

Î: Atunci când un nivel scăzut al căderii de presiune inițiale este semnalat ca abatere, este acceptabil să se continue cu testul de penetrare a aerosolului în timp ce investigația este încă deschisă?
R: Nu - un test de penetrare efectuat pe un filtru posibil greșit instalat nu constituie un test de integritate valabil al configurației sistemului prevăzut. O valoare a căderii de presiune semnificativ sub specificațiile producătorului indică un defect probabil de instalare, cum ar fi un cadru neetanșat, o garnitură prost așezată sau o cale de by-pass. Secvența corectă este de a investiga și corecta mai întâi condiția de instalare, apoi de a efectua testul cu aerosoli pe configurația verificată. Înregistrarea unui rezultat de penetrare înainte ca abaterea de instalare să fie rezolvată produce date care nu pot fi susținute ca o constatare de acceptare semnificativă.