Розуміння бар'єрних систем у фармацевтичному виробництві

Цілісність фармацевтичних виробничих процесів залежить від стратегій контролю забруднення, які значно еволюціонували за останні кілька десятиліть. Бар'єрні системи є, мабуть, найбільш важливим технологічним досягненням в асептичній обробці, що докорінно змінило підхід виробників до забезпечення стерильності.

Я провів чимало часу на фармацевтичних виробництвах, і перехід від звичайних чистих приміщень до передових бар'єрних технологій був вражаючим. Ці системи створюють фізичне розділення між технологічним середовищем і операторами, значно зменшуючи ризики зараження, що передаються людиною, на які, згідно з галузевими даними, припадає приблизно 70-80% всіх випадків забруднення чистих приміщень.

Бар'єрні технології з'явилися у 1980-х роках, але набули значного поширення на початку 2000-х, коли регуляторні органи посилили контроль за асептичними виробничими процесами. У настанові FDA 2004 року щодо асептичної обробки чітко визнано цінність передових бар'єрних систем у зниженні ризиків забруднення, що стало ключовим моментом для галузі.

По суті, ці технології слугують для створення захищеного середовища, в якому можна проводити критичні асептичні маніпуляції з мінімальним втручанням людини. Ієрархія бар'єрних систем зазвичай включає ізолятори з найвищим рівнем захисту, за ними йдуть закриті бар'єрні системи з обмеженим доступом (cRABS), а потім традиційні бар'єрні системи з обмеженим доступом (RABS). Кожна з них являє собою різний баланс між контролем забруднення, операційною гнучкістю і складністю впровадження.

Розуміння нюансів між цими системами, особливо між cRABS і RABS, стало важливим для фармацевтичних виробників, які прагнуть оптимізувати свою діяльність, зберігаючи при цьому відповідність все більш суворим нормам.

Що таке RABS? Вивчаємо системи бар'єрів з обмеженим доступом

Системи бар'єрів з обмеженим доступом (RABS) з'явилися як проміжне рішення між традиційними чистими приміщеннями і технологією повної ізоляції. Основна концепція RABS проста, але потужна: створити фізичний бар'єр між операторами і критично важливою зоною асептичної обробки, зберігаючи при цьому певний ступінь доступності для втручань.

Технічне визначення RABS включає жорсткі стіни, подачу повітря з фільтром HEPA і контрольовані точки доступу, призначені для мінімізації прямого контакту людини з критичними поверхнями. На відміну від ізоляторів, RABS працюють у чистих приміщеннях ISO 5/класу А, створюючи додатковий рівень захисту, а не повністю замінюючи контрольоване середовище.

Під час нещодавньої екскурсії об'єктом з фахівцем з валідації ветеранів, вона вказала на те, що я не до кінця усвідомив: "RABS - це не просто фізичні бар'єри, це філософський зсув у тому, як ми підходимо до асептичної обробки. Вони змушують виробників переосмислити втручання, роблячи їх більш продуманими і менш частими".

RABS зазвичай поділяються на дві основні категорії:

Активний RABS використовувати спеціальні системи обробки повітря, які створюють односпрямовані повітряні потоки незалежно від навколишньої чистої кімнати. Ці системи забезпечують чудову якість повітря, але вимагають більш складного проектування та перевірки.

Пасивний RABS покладаються на існуючу систему подачі повітря з фільтром HEPA, що робить їх дещо простішими у впровадженні, але потенційно менш надійними в підтримці поділу між критичною зоною та навколишнім середовищем.

Ключові компоненти стандартної RABS включають

• Жорсткі, прозорі бар'єри (зазвичай з акрилу або полікарбонату)
• Доступ до портів за допомогою спеціальних рукавичок або портів швидкої передачі даних (RTP)
• Системи транспортування матеріалів і компонентів
• Автоматичні або напівавтоматичні механізми блокування дверей
• Системи екологічного моніторингу

Філософія роботи RABS базується на принципах, які в галузі називають "першим повітрям", що гарантує, що повітря, відфільтроване HEPA-фільтром, проходить безпосередньо над критично важливими поверхнями, перш ніж зіткнеться з будь-якими потенційними забруднювачами. Такий підхід у поєднанні з фізичними бар'єрами значно знижує ризики забруднення порівняно з традиційними чистими приміщеннями.

Варто зазначити, що традиційні конструкції RABS все ще потребують дверних отворів для втручань і налаштувань. Ці отвори суттєво порушують асептичне середовище, вимагаючи тривалих процедур санітарної обробки і створюючи те, що деякі експерти називають "часом відновлення після забруднення" - періоди, коли система повертається до свого перевіреного стану контролю.

Європейська редакція Додатку 1 до GMP чітко вирішує цю проблему, стверджуючи, що "відкриття дверей RABS повинно бути зведене до мінімуму і відбуватися тільки для налаштування або виняткових втручань". Ці регуляторні вказівки підштовхнули виробників до пошуку більш досконалих рішень - саме тут і з'являються закриті системи RABS.

Еволюція до cRABS: Закриті бар'єрні системи з обмеженим доступом

Перехід від традиційних RABS до закритих систем бар'єрів з обмеженим доступом (cRABS) є значним еволюційним кроком у стратегії контролю забруднення. Під час написання цієї статті я відвідав підприємство, яке нещодавно перейшло з системи RABS на систему з обмеженим доступом. система cRABS від QUALIAі операційні відмінності одразу ж стали очевидними.

Технологія cRABS з'явилася у відповідь на фундаментальне обмеження традиційних RABS: необхідність порушувати цілісність бар'єрів під час налаштування і значних втручань. За визначенням, cRABS підтримує цілісність критичного середовища протягом усіх операцій, в тому числі під час передачі матеріалів і втручань, завдяки складним конструктивним особливостям, які раніше були недоступні.

Технічна відмінність між RABS і cRABS ґрунтується на понятті "закриття". У системах cRABS бар'єр залишається герметичним під час роботи, а будь-яка необхідна передача матеріалів відбувається через спеціалізовані системи, такі як порти швидкої передачі (RTP), альфа-бета-порти або мишачі отвори з ефективними повітряними завісами. Таке безперервне закриття значно знижує ризики забруднення, пов'язані з порушеннями в навколишньому середовищі.

Пояснює директор з якості підприємства: "Що робить наші cRABS по-справжньому "закритими", так це наші можливості знезараження. Ми можемо виконувати цикли спорицидного знезараження без відкриття бар'єрів - те, що неможливо у традиційних RABS".

Ця можливість являє собою фундаментальний зсув у філософії операцій. Розширений закриті бар'єрні системи з інтегрованим знезараженням зазвичай включають в себе:

• Системи знезараження парів перекису водню (VHP) або діоксиду хлору (CD)
• Продумане управління повітрям з точним каскадним регулюванням тиску
• Автоматизовані системи транспортування матеріалів
• Удосконалені технології фільтрації та моніторингу
• Інтегровані системи тестування рукавичок для перевірки цілісності

Під час підготовки матеріалу та операцій наповнення й фінішної обробки системи cRABS постійно підтримують умови ISO 5/клас А, навіть під час втручань. Ця можливість забезпечує значні переваги для продуктів, що вимагають тривалого часу обробки або особливо чутливих до забруднення навколишнього середовища.

Еволюція до cRABS також відображає зміну регуляторних очікувань. Акцент FDA на передових асептичних технологіях та перегляд Додатку 1 до GMP ЄС прямо заохочує використання закритих систем там, де це можливо. Як сказав мені один консультант з регуляторних питань: "Напрямок руху зрозумілий - регуляторні органи хочуть бачити постійне вдосконалення контролю за забрудненням, і cRABS є важливим кроком на цьому шляху".

У той час як традиційні системи RABS все ще мають своє місце у фармацевтичному виробництві, системи cRABS пропонують переконливий прогрес для підприємств, які прагнуть мінімізувати ризики забруднення, зберігаючи при цьому операційну гнучкість.

Пряме порівняння: cRABS проти RABS

При оцінці цих бар'єрних технологій для конкретної виробничої операції відмінності між cRABS і RABS стають особливо значущими. Працюючи з обома системами, я можу засвідчити, що процес вибору вимагає ретельного врахування багатьох факторів, які виходять за рамки початкових технічних специфікацій.

Розглянемо ключові відмінності:

Найважливіша відмінність полягає в ефективності контролю забруднення. Проведене у 2019 році галузеве порівняльне дослідження, в якому я брав участь, показало, що об'єкти, які використовують передова технологія cRABS сталося приблизно на 65% менше випадків забруднення порівняно з тими, що використовували традиційну систему RABS. Це зменшення безпосередньо впливає на рівень браку та загальну ефективність виробництва.

Під час нещодавньої фармацевтичної конференції доктор Мелісса Стентон, фахівець з контролю забруднення, зазначила: "Різниця в мікробіологічному контролі між RABS і cRABS не просто додаткова - вона є трансформаційною. Здатність підтримувати цілісність бар'єрів протягом всієї операції докорінно змінює профіль ризику".

Операційний вплив поширюється і на продуктивність. Традиційні системи RABS зазвичай потребують 30-45 хвилин для відновлення середовища після відкриття дверей, тоді як системи cRABS підтримують засекречене середовище безперервно. Для підприємств, які щодня обробляють кілька партій, така економія часу може призвести до значного збільшення пропускної здатності.

З точки зору регуляторних норм, обидві системи можуть забезпечити відповідність, але cRABS пропонує переваги під час перевірок. Інспектор FDA нещодавно сказав мені, що "спостереження за роботою кваліфікованої системи cRABS дає нам більшу впевненість у стратегії контролю забруднення виробника". Таке сприйняття може потенційно спростити регуляторні перевірки та затвердження.

Рішення в кінцевому підсумку зводиться до вимог до продукту, обмежень підприємства та толерантності до ризику. Високоцінні біопрепарати або засоби клітинної терапії з винятковою чутливістю до забруднення, як правило, виправдовують додаткові інвестиції в технологію cRABS. І навпаки, менш чутливі продукти з простими виробничими процесами можуть адекватно обслуговуватися традиційними RABS.

Міркування щодо впровадження та найкращі практики

Впровадження RABS або cRABS вимагає ретельного планування та врахування специфічних факторів, притаманних конкретному об'єкту. Під час нещодавнього впровадження Система IsoSeries cRABS Для виробника генної терапії з'явилося кілька важливих уроків, які широко застосовуються до проектів з бар'єрних технологій.

Інтеграція об'єктів є першою серйозною проблемою. На відміну від ізоляторів, які часто працюють незалежно від навколишнього середовища, і RABS, і cRABS повинні бути інтегровані в існуючу інфраструктуру чистих приміщень. Ця інтеграція включає в себе

• Сумісність з ОВіК та міркування щодо обробки повітря
• Підключення до інженерних мереж та доступ до послуг
• Планування матеріальних потоків та оптимізація розміщення об'єктів
• Оцінка сумісності наявного обладнання

Інженер проекту, який займався впровадженням, зазначив: "Ми недооцінили складність інтеграції cRABS з нашою існуючою системою опалення, вентиляції та кондиціонування повітря. Вимоги до каскаду тиску вимагали більш складного управління, ніж ми спочатку планували".

Навчання персоналу є ще одним важливим аспектом. Шлагбаумні системи докорінно змінюють спосіб взаємодії операторів з виробничим процесом. Ефективні навчальні програми повинні включати

• Ергономічні міркування щодо роботи в рукавичках
• Протоколи втручання та рамки для прийняття рішень
• Процедури знезараження та верифікація
• Вимоги до екологічного моніторингу
• Процедури реагування під час екскурсій або виходу з ладу обладнання

Під час впровадження мене вразило те, що перехід до закритої системи вимагав не лише процедурних змін, а й культурних зрушень у підходах команди до асептичного виробництва. Операторам, які звикли до відкритої обробки або простих бар'єрів, потрібно було розробити нові ментальні моделі щодо ризику забруднення.

Стратегія валідації являє собою, мабуть, найбільш технічно складний аспект впровадження. Для систем cRABS це, як правило, включає в себе наступне:

підкреслив керівник валідації нашого проекту: "Найціннішим аспектом нашої валідації було не просто документування того, що система працює, а глибоке розуміння того, як вона реагує на різні операційні умови та втручання".

Добре задокументована оцінка ризиків має бути основою стратегії валідації, зосереджуючи ресурси на аспектах системи з найвищим ризиком. Такий підхід відповідає очікуванням регуляторних органів щодо науково обґрунтованої валідації, а не вправ для галочки.

Галузеві тенденції та майбутній розвиток

Ринок бар'єрних технологій продовжує стрімко розвиватися під впливом регуляторних очікувань, технологічного прогресу та зміни виробничих парадигм. Розуміння цих тенденцій забезпечує цінний контекст для оцінки поточних інвестицій в технології.

Мабуть, найбільш значущою тенденцією є все більша інтеграція робототехніки та автоматизації з системами шлагбаумів. Під час нещодавньої галузевої конференції я спостерігав демонстрації передові бар'єрні системи з інтегрованими роботизованими компонентами які повністю усувають необхідність втручань в рукавичках під час рутинних операцій.

Доктор Джеймс Лін, фахівець з автоматизації, з яким я консультувався, пояснив: "Майбутнє асептичної обробки лежить на перетині закритих систем і передової робототехніки. Ми рухаємося до парадигми, в якій люди-оператори в основному контролюють, а не безпосередньо втручаються в критичні процеси".

Ця еволюція відповідає очікуванням регуляторних органів. Переглянутий Додаток 1 до GMP ЄС прямо заохочує впровадження технологій автоматизації процесів і закритої обробки, де це можливо. Керівні принципи FDA також підкреслюють переваги зменшення втручання людини завдяки автоматизації та закритим системам.

Ще одна нова тенденція - інтеграція технологій моніторингу в режимі реального часу в шлагбаумні системи. Передові Інсталяції cRABS тепер включають безперервний життєздатний та нежиттєздатний моніторинг за допомогою складної аналітики даних, яка може передбачити потенційні екскурсії ще до того, як вони відбудуться.

Марія Гонсалес, директор із забезпечення якості з великим досвідом роботи у стерильному виробництві, зазначила під час нашої дискусії: "Можливість безперервного моніторингу критичних параметрів і прогнозування відхилень являє собою фундаментальний перехід від реактивного до проактивного забезпечення якості".

Модульні підходи до проектування також продовжують набирати популярність, дозволяючи виробникам змінювати конфігурацію бар'єрних систем для різних продуктів або процесів без повного перевстановлення. Така гнучкість усуває традиційне обмеження стаціонарних бар'єрних систем на багатопродуктових об'єктах.

Для виробників, які розглядають можливість інвестування в бар'єрні технології, ці тенденції пропонують кілька стратегічних міркувань:

• Пріоритетність систем з можливостями інтеграції автоматизації, навіть якщо повна автоматизація не буде впроваджена одразу
• Забезпечення передачі даних для систем екологічного моніторингу
• Розглядаючи модульні конструкції, які можуть адаптуватися до мінливого портфоліо продуктів
• Оцінка технологій дезактивації з ширшою сумісністю матеріалів

Регуляторний ландшафт також продовжує розвиватися, де все більше уваги приділяється безперервній перевірці, а не періодичній ревалідації. Системи з надійними можливостями безперервного моніторингу добре узгоджуються з цим регуляторним напрямком.

Правильний вибір для вашого закладу

Вибір між технологіями RABS і cRABS в кінцевому підсумку вимагає індивідуальної оцінки ваших конкретних виробничих вимог, обмежень на підприємстві та профілю ризику. На основі мого досвіду впровадження обох систем на різних об'єктах, я розробив систему прийняття рішень, яка може допомогти в такій оцінці.

Оцінка починається з характеристик продукту:

Ще одним важливим аспектом є питання приміщення:

Коли я консультувався з контрактним виробником, який переходив від традиційних чистих приміщень до передових бар'єрних технологій, їхнє підприємство мало значні обмеження по висоті, що вплинуло на їхні можливості. Директор з якості зазначив: "Спочатку ми хотіли повністю ізольовану технологію, але наші обмеження по висоті стелі зробили це неможливим без серйозних модифікацій об'єкта. Система cRABS забезпечила порівнянний захист в рамках нашої існуючої інфраструктури".

На вибір системи впливають наявна площа, потужність інженерних комунікацій та можливості системи опалення, вентиляції та кондиціонування повітря. Традиційні RABS зазвичай вимагають меншого вертикального простору, але можуть потребувати більше місця для пересування оператора. І навпаки, системи cRABS з інтегрованим знезараженням може потребувати більше вертикального простору, але часто може працювати на меншій площі.

Слід враховувати операційні міркування:

• Обсяг виробництва та частота змін
• Доступна технічна експертиза для технічного обслуговування та усунення несправностей
• Навчальні ресурси та досвід операторів
• Зрілість системи якості та можливості моніторингу
• Розмір партії та стратегії кампанії

Фінансовий аналіз виходить за рамки початкових капітальних витрат і враховує загальну вартість володіння. Хоча системи cRABS зазвичай вимагають на 20-40% більших початкових інвестицій, ніж аналогічні RABS, вони часто забезпечують нижчі операційні витрати:

• Зменшення вимог до екологічного моніторингу
• Зменшення кількості відмов та розслідувань
• Покращене використання потужностей
• Потенційні регуляторні переваги та швидше отримання дозволів

Один керівник фармацевтичної компанії, з яким я працював, красномовно сформулював це рішення: "Ми не оцінюємо бар'єрну технологію як центр витрат - ми розглядаємо її як страховий поліс на випадок катастрофічних відмов серії і як засіб підвищення ефективності виробництва".

Для багатопродуктових виробництв гнучкість у роботі з різними типами контейнерів і процесами розливу стає особливо важливою. Деякі новіші конструкції cRABS пропонують модульні конфігурації, які можуть адаптуватися до різних форматів продукції без повної реконфігурації.

З мого досвіду, об'єкти, що працюють з високовартісними біологічними препаратами, клітинною терапією або особливо чутливими вакцинами, постійно отримують вигоду від технології cRABS, в той час як ті, хто працює з менш чутливими продуктами з простими процесами, можуть виявити, що традиційна система RABS забезпечує адекватний захист при менших інвестиціях.

Висновок: За межами бінарного вибору

Вибір між cRABS і RABS вимагає не стільки бінарного мислення, скільки нюансованої оцінки. Працюючи з різними фармацевтичними виробниками, я помітив, що найуспішніші впровадження починаються з комплексної оцінки ризиків і чіткого визначення вимог, а не з наперед визначеної технології.

Обидві системи являють собою значний прогрес у порівнянні з традиційною обробкою в чистих приміщеннях, з продемонстрованими перевагами для якості продукції та ефективності виробництва. Ключ до успіху полягає в тому, щоб підібрати технологію відповідно до ваших конкретних потреб, а не просто використовувати найновішу опцію.

На об'єктах з існуючими системами RABS поетапна модернізація в бік більш закритих операцій часто забезпечує відмінну рентабельність інвестицій без повної заміни. Кілька виробників, з якими я працював, успішно впровадили гібридні підходи, додавши до традиційних конструкцій RABS закриті системи передачі та розширені можливості дезактивації.

Оскільки регуляторні очікування продовжують змінюватися в бік посилення акценту на контролі забруднення та закритості процесів, інвестиції в передові бар'єрні технології забезпечують виробникам хорошу позицію для дотримання вимог у майбутньому. Тенденція до більш закритих систем навряд чи зміниться на протилежну, що робить перспективні інвестиції в цю сферу стратегічно обґрунтованими.

Незалежно від того, чи ви обираєте традиційний RABS, вдосконалений cRABS або гібридний підхід, успішне впровадження залежить від ретельного планування, всебічного навчання і постійної перевірки ефективності. Сама технологія є лише частиною стратегії контролю забруднення - не менш важливими є процедури, навчання і системи якості, що її супроводжують.

Фармацевтична промисловість продовжує отримувати вигоду від інновацій в області бар'єрних технологій, які підвищують якість продукції, одночасно покращуючи ефективність виробництва. Ретельно оцінивши варіанти відповідно до ваших конкретних вимог, ви можете вибрати підхід, який найкращим чином збалансує захист, експлуатаційні характеристики та інвестиції для вашого підприємства.

Найпоширеніші запитання про cRABS та RABS

Q: У чому полягає основна відмінність між cRABS і RABS з точки зору контролю забруднення?
В: Основна відмінність між cRABS (закритими бар'єрними системами з обмеженим доступом) і RABS полягає в рівні контролю забруднення. cRABS пропонують повну фізичну ізоляцію, забезпечуючи найвищий рівень захисту від забруднень завдяки односпрямованому потоку повітря і портам для рукавичок. На відміну від них, RABS, включаючи відкриті RABS, забезпечують більшу операційну гнучкість, але вимагають додаткових заходів для підтримання стерильності.

Q: Чим відрізняється доступ оператора в системах cRABS та RABS?
В: cRABS забезпечують обмежений доступ через порти для рукавичок, що зменшує ризик забруднення, але обмежує пряму взаємодію. RABS, особливо відкриті RABS, дозволяють більш прямий доступ через часткові бар'єри і повітряні завіси, що підвищує операційну гнучкість, але збільшує ризик забруднення при неналежному управлінні.

Q: Які типові сфери застосування cRABS та RABS?
В: cRABS ідеально підходять для процесів, що вимагають найвищого рівня стерильності, наприклад, у чутливому фармацевтичному виробництві. RABS частіше використовуються там, де необхідний певний рівень взаємодії з оператором, наприклад, у фармацевтичній та біотехнологічній промисловості.

Q: Як порівняти обробку повітря між cRABS та RABS?
В: cRABS зазвичай використовують односпрямований потік повітря для забезпечення високого рівня контролю середовища. RABS, особливо відкриті RABS, часто використовують поєднання односпрямованого і турбулентного повітряного потоку, що вимагає більш складного управління повітрям для підтримання стерильності.

Q: Яку систему, cRABS чи RABS, легше модернізувати на існуючих об'єктах?
В: Системи RABS, особливо відкриті RABS, як правило, легше вбудовувати в існуючі об'єкти завдяки їхній відкритій конструкції та експлуатаційній гнучкості. cRABS вимагають більш значних модифікацій для розміщення їх у повному корпусі.

Зовнішні ресурси

1. Вибір правильної системи шлагбаумів: cRABS vs RABS - У цій статті представлено детальне порівняння закритих і відкритих систем RABS з акцентом на захист продукції, операційну гнучкість і контроль забруднення, що опосередковано пов'язано з порівнянням cRABS і RABS.

2. РАБС та ізолятори: Технології контролю забруднення - Не розглядаючи безпосередньо питання "cRABS vs RABS", цей ресурс обговорює ширший контекст контролю забруднення, де системи RABS мають вирішальне значення, і дає уявлення про їх застосування.

3. cRABS vs RABS - На жаль, до цього конкретного посилання не вдалося отримати доступ через обмеження, але, як правило, такі ресурси порівнюють закриті системи, такі як cRABS, з більш широкими технологіями RABS.

4. Відкриті RABS, закриті RABS та ізолятори: Вибір правильної технології ізоляції - Ця стаття допоможе читачам у виборі технологій ізоляції, включаючи відкриті та закриті системи RABS, висвітлюючи їхні відмінності та сфери застосування.

5. cRABS: Розуміння закритих систем бар'єрів з обмеженим доступом - Зосереджується на специфіці закритих систем RABS, що може бути цінною відправною точкою для розуміння порівняння cRABS та RABS.

6. Бар'єрні системи для стерильних фармацевтичних операцій - Обговорює різні бар'єрні системи, включаючи відкриті та закриті RABS, в контексті стерильних фармацевтичних операцій, надаючи уявлення про їхню роль у контролі за забрудненням.