Para los equipos de desarrollo farmacéutico, la transición de los datos preclínicos a una estrategia de contención validada supone un cuello de botella operativo crítico. El principal reto consiste en traducir complejos conjuntos de datos toxicológicos en una evaluación de riesgos laborales cuantificable y aplicable. Los errores en este proceso, ya sea por suposiciones iniciales demasiado conservadoras o por subestimar la evolución de los datos, pueden dar lugar a costosos rediseños de las instalaciones, retrasos en los proyectos y poner en peligro la seguridad de los operarios.
Esta traducción no es una mera casilla de verificación reglamentaria. Es un imperativo estratégico que dicta el gasto de capital, la selección de la CDMO y la viabilidad de la fabricación. Una banda de exposición ocupacional (OEB) mal calculada puede dejar obsoleta de la noche a la mañana una inversión multimillonaria en contención. Comprender la vía científica desde la toxicología hasta la contención es esencial para elaborar un plan de fabricación flexible, conforme y comercialmente viable.
El eslabón central: Datos toxicológicos y límites de exposición
Definir el punto de partida
La base de cualquier estrategia de contención es la identificación de un límite de exposición basado en la salud. Este proceso comienza con una revisión exhaustiva de todos los estudios clínicos y no clínicos para identificar el efecto adverso más sensible. La métrica crítica es el punto de partida, normalmente el nivel sin efecto observado (NOEL) o el nivel más bajo de efecto adverso observado (LOAEL). En el caso de terapias muy dirigidas, el efecto farmacológico previsto se convierte a menudo en el criterio de valoración más sensible, un matiz que requiere una evaluación toxicológica experta. Los expertos del sector recomiendan un enfoque conservador con los datos de las primeras fases, ya que los conjuntos de datos incompletos exigen una postura de protección de la salud.
Aplicación de los factores de evaluación a la seguridad humana
Un NOEL bruto de un estudio con animales no puede aplicarse directamente a los trabajadores humanos. Se aplican factores de evaluación científicamente justificados, que pueden oscilar entre 10 y 10.000, para tener en cuenta las diferencias entre especies, la variabilidad intrahumana y las incertidumbres de la base de datos. El resultado es un límite basado en la salud, como la Exposición Diaria Permitida (PDE) o el Límite de Exposición Profesional (OEL). Según las investigaciones de los organismos reguladores, un error común es la aplicación incoherente de estos factores, lo que conduce a una carga operativa innecesaria o a un riesgo inaceptable. El LEP derivado es la concentración máxima en el aire considerada segura para una jornada laboral de 8 horas, y su valor dicta directamente el rigor de todos los controles posteriores.
Impacto directo en los controles técnicos
La relación es inequívoca: un OEL derivado más bajo significa una mayor potencia del compuesto y exige controles técnicos más estrictos. Este vínculo cuantitativo transforma las descripciones cualitativas de los peligros en una norma de rendimiento concreta para el diseño de las instalaciones. El OEL se convierte en el punto de referencia con respecto al cual deben validarse todos los equipos de contención, desde la ventilación hasta los aisladores. Según mi experiencia, los equipos que anclan los debates iniciales de desarrollo en esta vía de la toxicología al OEL evitan costosas correcciones a mitad de programa y establecen una justificación clara y con base científica para sus solicitudes de capital.
Del LEP a la banda de exposición profesional (LEP)
El pragmatismo de la banda de control
Si bien un OEL preciso es el objetivo ideal, es esencial un enfoque de bandas de control que utilice Bandas de Exposición Ocupacional (OEB), en particular para los compuestos en desarrollo. Las OEB clasifican las sustancias en intervalos de concentraciones en el aire en función de su potencial de peligro. Este marco proporciona un vínculo pragmático y normalizado entre la evaluación toxicológica y los requisitos de contención predefinidos, lo que permite una comunicación coherente de los riesgos y la aplicación de medidas de seguridad proporcionadas mucho antes de que se establezca un OEL definitivo.
Asignación de rangos OEL a niveles de contención
Un sistema OEB típico crea umbrales de actuación claros. Este sistema de bandas permite la especificación de controles técnicos normalizados basados en el intervalo OEL, en lugar de un valor único para cada compuesto. La progresión a través de las bandas marca una escalada significativa en la tecnología de protección requerida y en el rigor de los procedimientos.
La siguiente tabla esboza una asignación estándar de OEL a OEB y el correspondiente requisito de confinamiento primario:
| Banda de exposición profesional (OEB) | Rango OEL (µg/m³) | Requisito de contención primaria |
|---|---|---|
| OEB 1 | >1000 | Sólo ventilación general |
| OEB 4 (umbral HPAPI) | 1 - 10 | Contención primaria (por ejemplo, cajas de guantes) |
| OEB 5 | 0.1 - 1 | Soluciones robustas (por ejemplo, aislantes) |
| OEB 6 (ultrapotente) | <0.1 | Sistemas de contención avanzados y validados |
Fuente: Documentación técnica y especificaciones industriales.
Utilidad estratégica en desarrollo
El mayor valor del sistema OEB se encuentra en las primeras fases de desarrollo. Permite a los equipos de proyecto asignar una banda conservadora basada en datos limitados, garantizando una contención adecuada para la fabricación inicial al tiempo que se reconoce la posibilidad de reclasificación. Este enfoque cuenta con el respaldo de las directrices normativas, que aceptan el uso de monografías OEL establecidas para estimar los límites de limpieza basados en la salud, optimizando así la asignación de recursos toxicológicos durante las actividades de ruta crítica.
Paso 1: Recopilación y evaluación de datos toxicológicos esenciales
Recopilación del conjunto de datos completo
El primer paso operativo es una recopilación sistemática de todos los datos toxicológicos y farmacológicos disponibles. Este expediente debe incluir estudios agudos, subcrónicos y crónicos en animales, datos sobre toxicidad reproductiva y del desarrollo, evaluaciones de carcinogenicidad y cualquier resultado disponible de ensayos clínicos en humanos. El objetivo es construir una imagen completa del perfil de peligrosidad del compuesto, prestando especial atención a la calidad, relevancia y exhaustividad de cada estudio. Las lagunas en este conjunto de datos indican inmediatamente la necesidad de una clasificación más conservadora y protectora de la salud.
Identificar el efecto crítico
Dentro de este conjunto de datos, la tarea del toxicólogo consiste en identificar el estudio crítico y el criterio de valoración más sensible. En el caso de las nuevas modalidades, como los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), esta evaluación tiene dos facetas, ya que exige valorar tanto la potencia de la carga útil citotóxica como los riesgos potenciales de la molécula conjugada. Entre los detalles que se pasan por alto con facilidad se encuentra el propio modo de acción farmacológico, que en el caso de los fármacos oncológicos muy dirigidos puede ser el efecto limitador de la dosis. La confianza en toda la evaluación de riesgos posterior depende de esta evaluación.
Implicaciones de la calidad de los datos
La integridad de la estrategia de contención es directamente proporcional a la solidez de los datos toxicológicos subyacentes. Los estudios incompletos o de mala calidad introducen una incertidumbre significativa, que debe compensarse con factores de evaluación mayores, lo que conduce a un LEO más bajo y conservador. El resultado suele ser una asignación inicial del OEB más elevada. La inversión proactiva en estudios toxicológicos de alta calidad que cumplan las BPL, incluso en fases tempranas, puede proporcionar una evaluación más precisa de la potencia y evitar la sobreinversión en una contención excesiva.
Paso 2: Aplicar los factores de evaluación para derivar un OEL
El marco de la incertidumbre
La derivación de un OEL a partir de un punto de partida (NOEL/LOAEL) requiere la aplicación de factores de evaluación para tener en cuenta las incertidumbres científicas. Los factores estándar abordan la conversión de dosis animales a equivalentes humanos (escala alométrica), la variabilidad dentro de la población humana, los ajustes para la duración del estudio frente a la exposición durante toda la vida, y la consideración de la gravedad y reversibilidad del efecto observado. La selección y magnitud de estos factores no son arbitrarias, sino que se rigen por principios toxicológicos establecidos y precedentes normativos.
Cálculo del límite basado en la salud
La aplicación matemática de estos factores da lugar a un límite de exposición basado en la salud, como un PDE (expresado en µg/día) o un OEL (expresado en µg/m³). Este cálculo transforma la información cualitativa sobre los peligros en una norma cuantitativa y aplicable. Constituye la base absoluta de todas las actividades posteriores: el establecimiento de límites de validación de la limpieza, la especificación de los umbrales de detección del control del aire y la definición de los criterios de rendimiento del equipo de contención. Las directrices normativas, como las de la EMA sobre el establecimiento de límites de exposición basados en la salud, proporcionan un marco fundamental para este paso.
Pasar a controles prácticos
El resultado de este paso es la llave que abre las estrategias de control estandarizadas. El OEL calculado permite a los equipos pasar de un concepto vago de “alta potencia” a un objetivo específico y mensurable para los controles técnicos. Permite el uso de bases de datos de control de la exposición establecidas e informa sobre la selección de la tecnología de contención adecuada, como un Sistema de aislamiento OEB4 u OEB5, La Comisión Europea ha elaborado un programa de acción para la prevención de la contaminación atmosférica, basado en argumentos científicos defendibles y no en conjeturas.
Paso 3: Asigne su OEB y nivel de contención
El ejercicio de mapeo directo
Una vez calculado el LEP, la asignación de la banda de exposición profesional es un ejercicio de asignación directa. Por ejemplo, un LEP de 20 ng/m³ (0,02 µg/m³) corresponde inequívocamente a la categoría OEB 6. Esta asignación no es una formalidad administrativa; es un punto de decisión crítico que desencadena requisitos de control de ingeniería y normas de rendimiento específicos y predefinidos. Cristaliza la evaluación teórica del riesgo en especificaciones concretas de instalaciones y equipos.
Especificaciones de diseño de activación
Cada nivel de OEB exige un nivel mínimo de contención. El OEB 4 suele requerir contención primaria, como cajas de guantes o sistemas de transferencia cerrados. Los OEB 5 y 6 exigen soluciones más robustas y validadas, como aisladores. Lo más importante es que el OEB dicta la norma de rendimiento requerida para esa contención, conocida como Límite de Exposición de Diseño (DEL). El DEL se establece muy por debajo del OEL -a menudo a 10% del OEL- para garantizar un margen de seguridad adecuado para la protección del operario en todas las condiciones operativas.
La tabla siguiente ilustra cómo un OEL calculado conduce a especificaciones concretas de confinamiento:
| Ejemplo de OEL calculado | OEB resultante | Especificación de contención de llaves |
|---|---|---|
| 20 ng/m³ (0,02 µg/m³) | OEB 6 | Activa el requisito del aislador |
| OEB 4 Asignación | N/A | Mandatos de contención primaria |
| OEB 5/6 Asignación | N/A | Requiere límite de exposición de diseño (DEL) |
| Límite de exposición de diseño | Normalmente 10% de OEL | Garantiza un margen de seguridad |
Fuente: Documentación técnica y especificaciones industriales.
Puesta en marcha de la OEB
El último paso consiste en traducir la OEB y la DEL en una realidad operativa. Esto implica la especificación de equipos que puedan validarse para cumplir el DEL, el diseño de flujos de trabajo que mantengan la integridad de la contención y el establecimiento de planes de vigilancia ambiental capaces de detectar desviaciones. Todo el régimen de clasificación y vigilancia de las instalaciones, a menudo basado en normas como ISO 14644-1 para la limpieza del aire de la sala limpia, debe alinearse con el nivel de contención dictado por la OEB.
Consideraciones clave: Evolución y reclasificación de datos
La OEB como clasificación dinámica
Una idea estratégica fundamental es que una clasificación OEB es una etiqueta dinámica y dependiente de los datos, no estática. La evaluación de la potencia de un API evoluciona junto con su programa de desarrollo clínico. Las clasificaciones de fase temprana (I/II) basadas en datos subcrónicos limitados son intencionadamente conservadoras. La llegada de datos sobre toxicidad crónica, carcinogenicidad o farmacocinética humana exhaustiva en ensayos de fase tardía (III) puede alterar fundamentalmente el perfil toxicológico.
El impacto de los datos de última hora
Esta evolución puede conducir a un recálculo significativo del OEL y a la consiguiente reclasificación del OEB. Un estudio de caso documentado muestra que un compuesto anticancerígeno pasó del OEB 4 al OEB 6 después de que los datos de la fase III revelaran un OEL mil veces inferior al estimado inicialmente. Un cambio de este tipo tiene profundas implicaciones y puede hacer que las inversiones iniciales en contención resulten inadecuadas. Esto subraya por qué la evaluación de la potencia en la fase inicial debe tratarse como una actividad estratégica de mitigación de riesgos, con planes establecidos para una posible reclasificación.
Planificación de contingencias
El impacto financiero y operativo de una actualización de la OEB es grave. Adaptar una instalación para una mayor potencia es un rediseño importante, mucho más costoso y largo que construir con la contención adecuada desde el principio. Por lo tanto, una estrategia prudente implica prever el peligro potencial en función de la clase de compuesto y el mecanismo, y seleccionar un socio CDMO con margen de maniobra en su capacidad de contención o crear presupuestos de contingencia y plazos para las modificaciones de las instalaciones en las últimas etapas.
Implicaciones de la contención para las OEB 4, 5 y 6
Aumento de la complejidad del sistema
Las implicaciones operativas y de capital aumentan de forma no lineal a lo largo de las bandas OEB. La contención OEB 4, aunque robusta, a menudo se basa en una protección primaria de una sola capa, como los recintos ventilados. El paso a OEB 5 y 6 requiere un cambio fundamental a sistemas multicapa anidados con protección redundante y verificación continua del rendimiento. La complejidad de estos sistemas aumenta las exigencias de mantenimiento, requiere una formación especializada de los operarios y afecta al rendimiento de las instalaciones.
Ingeniería para la ultrapotencia
Para compuestos OEB 6 ultrapotentes, los aisladores estándar pueden ser insuficientes. Operaciones como el pesaje o el muestreo pueden requerir un aislador de doble cámara con una cascada de presión -una cámara para el proceso activo y una segunda para la descontaminación y la puesta en escena- antes de cualquier transferencia de material fuera del sistema. Esto plantea importantes retos ergonómicos y exige un diseño meticuloso del flujo de trabajo, que a menudo se valida mediante pruebas con maquetas antes de introducir el producto.
La siguiente tabla contrasta la complejidad y las implicaciones de la contención en los niveles altos de OEB:
| Nivel OEB | Complejidad del sistema de contención | Implicaciones operativas |
|---|---|---|
| OEB 4 | Protección primaria de una sola capa | Diseño robusto pero más sencillo |
| OEB 5 | Sistemas multicapa anidados | Cambio fundamental de enfoque |
| OEB 6 | Aislador de doble cámara con cascada | Principales retos ergonómicos |
| OEB 6 Retrofit | Importante rediseño de las instalaciones | Alto coste e impacto temporal |
Fuente: ISO 14644-1: Salas blancas y entornos controlados asociados - Parte 1. Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas: Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas.. Esta norma define las estrictas clasificaciones de limpieza del aire requeridas para los entornos controlados, que informan directamente el diseño y la validación de los sistemas de contención para los niveles más altos de OEB donde el control de partículas es crítico para la seguridad del operador.
La selección estratégica de la CDMO
Esta escalada crea un panorama especializado de CDMO. La capacidad para el trabajo de OEB 5 es limitada, y la verdadera capacidad de OEB 6 forma un oligopolio de nicho. Esta realidad crea importantes barreras de transferencia a mitad del desarrollo. La selección de un socio de desarrollo y fabricación requiere no sólo la evaluación de su capacidad OEB actual, sino también su capacidad y voluntad de dar cabida a una posible reclasificación OEB, por lo que es una decisión estratégica crítica.
Requisitos analíticos y de limpieza por nivel de OEB
Superar los límites de detección analítica
La OEB dicta estrictos requisitos de rendimiento para el control de la exposición. Los métodos analíticos para el muestreo del aire deben tener límites de detección capaces de medir a una fracción del OEL. Para un compuesto OEB 6 con un OEL de 10 ng/m³, el método puede tener que cuantificar de forma fiable concentraciones de 1-2 ng/m³. Esto lleva al extremo el desarrollo analítico, que a menudo requiere instrumentación especializada como LC-MS/MS, y convierte el desarrollo y la validación del método en un elemento crítico del calendario del proyecto.
El reto de la validación de la limpieza
En las instalaciones compartidas, los límites de validación de la limpieza se derivan del PDE o del OEL. En el caso de los compuestos OEB 6, estos límites son excepcionalmente bajos, a veces del orden de nanogramos o picogramos por superficie. Esto lleva a los protocolos de limpieza y a los métodos de detección de residuos a una sensibilidad extrema. El reto analítico de detectar residuos tan bajos puede ser inmenso, y el riesgo de contaminación cruzada se convierte en una preocupación dominante. A menudo, esto hace que los sistemas de revestimiento desechables o los equipos dedicados sean una necesidad estratégica y económica, ya que el coste y la complejidad de validar la limpieza de equipos compartidos pueden ser prohibitivos.
Argumentos económicos a favor de los productos desechables
En el caso de los compuestos de alta potencia, la carga de validación de la limpieza puede alterar fundamentalmente el cálculo de selección de la tecnología. La tabla siguiente resume cómo el nivel de OEB determina las exigencias analíticas y de limpieza:
| Nivel OEB | Ejemplo de límite de detección analítica | Controlador de validación de limpieza |
|---|---|---|
| OEB 6 | 1-2 ng/m³ en el aire | Se requiere una sensibilidad extrema |
| Todas las OEB | Fracción del OEL | Límites derivados PDE/OEL |
| Alta OEB | Impulsa el desarrollo analítico | Elemento del camino crítico |
| OEB 6 en instalación compartida | Límites excepcionalmente bajos | Favorece los sistemas de liner desechables |
Fuente: ISO 13408-1: Procesado aséptico de productos sanitarios: Parte 1: Requisitos generales.. Esta norma describe los estrictos controles para el procesamiento aséptico, incluida la supervisión medioambiental y la validación de la limpieza. Estos principios son directamente aplicables al establecimiento de los protocolos analíticos y de limpieza necesarios para verificar la contención de compuestos potentes en varios niveles de OEB.
Los principios de control definidos en normas como ISO 13408-1 para el procesado aséptico son directamente aplicables aquí, enfatizando la necesidad de procesos validados y una supervisión meticulosa. En muchos casos, la carga operativa y el coste de validación hacen que la tecnología dedicada o desechable sea más económica y de menor riesgo que intentar validar la limpieza para equipos multiproducto.
Aplicación de una estrategia de contención flexible y basada en la ciencia
Empezar con la previsión en fases tempranas
Una estrategia de éxito comienza con la evaluación de la potencia en la fase inicial como actividad central de mitigación de riesgos. Se deben utilizar todos los datos disponibles, incluidos los de toxicología computacional y los extraídos de compuestos similares, para predecir la trayectoria más probable de la OEB. Este pronóstico debe informar directamente la selección de los socios de desarrollo y el diseño de las campañas de fabricación de fase temprana, asegurando que la contención elegida tenga un margen de maniobra adecuado o que los planes para la escalada estén claramente definidos y presupuestados.
Contabilización de la evolución del paisaje
La estrategia debe ir más allá de la manipulación tradicional de polvos. El marco está evolucionando para abarcar la evaluación holística de peligros para nuevas formas farmacéuticas como líquidos, suspensiones y aerosoles, que requieren la consideración de la exposición dérmica y los Límites de Exposición Basados en la Salud (HBEL). Además, es crucial comprender la capacidad especializada de las CDMO para el trabajo de OEB 5/6; crea un cuello de botella estratégico que debe sortearse con una planificación a largo plazo, que a menudo requiere la reserva temprana de la capacidad de nicho.
Flexibilidad en la reclasificación
En última instancia, la estrategia debe basarse en datos toxicológicos, pero ser lo suficientemente flexible para adaptarse a la reclasificación. Esto significa diseñar instalaciones con contención modular siempre que sea posible, seleccionar equipos con prestaciones validadas que superen las necesidades iniciales y mantener un plan de gestión del ciclo de vida de los activos de contención. Al institucionalizar un enfoque basado en la ciencia y adaptado a los datos, las organizaciones pueden proteger la seguridad de los operarios, garantizar el cumplimiento de la normativa y salvaguardar la viabilidad de los proyectos desde su desarrollo hasta la escala comercial.
El camino desde los datos toxicológicos hasta un nivel de contención validado es un proceso definido pero dinámico. El éxito depende de tres prioridades: en primer lugar, tratar la evaluación de la potencia en la fase inicial como una previsión estratégica, no sólo como una tarea de cumplimiento. En segundo lugar, comprender que la OEB es una clasificación viva que puede cambiar con los datos de las últimas fases, lo que requiere una planificación y una selección de socios flexibles. En tercer lugar, reconocer que las cargas de validación analítica y de limpieza para OEB elevados a menudo dictan una elección fundamental entre la tecnología dedicada/desechable y el inmenso reto de la limpieza de equipos compartidos.
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Preguntas frecuentes
P: ¿Cómo se determina la banda de exposición ocupacional inicial para un nuevo API con datos limitados de la fase inicial?
R: Se asigna un OEB conservador revisando sistemáticamente todos los datos toxicológicos disponibles para identificar el efecto adverso más sensible y su punto de partida (NOEL/LOAEL). Dada la incertidumbre inherente, a continuación se aplican factores de evaluación más amplios para derivar un OEL provisional, asignándolo a una banda de control superior. Esto significa que los equipos de desarrollo deben presupuestar posibles actualizaciones de capital, ya que el OEB puede cambiar a la baja cuando se disponga de datos crónicos o de carcinogenicidad de ensayos posteriores.
P: ¿Cuál es la principal diferencia operativa entre los sistemas de contención OEB 4 y OEB 5/6?
R: El cambio fundamental consiste en pasar de la contención primaria de una sola capa a la protección multicapa anidada. Mientras que el OEB 4 suele utilizar cajas de guantes, los OEB 5 y 6 requieren soluciones avanzadas como aisladores, y el OEB 6 suele exigir diseños de doble cámara con una cascada de presión para una transferencia y descontaminación seguras del material. Para los proyectos en los que los datos de la fase final podrían reclasificar un compuesto a una banda superior, prevea importantes rediseños de las instalaciones, ya que la adaptación es más compleja y costosa que la construcción de una sala específica desde el principio.
P: ¿Cómo cambian los requisitos de validación de la limpieza y supervisión analítica para los compuestos ultrapotentes OEB 6?
R: Los requisitos se vuelven extremadamente estrictos, con límites de limpieza derivados de una Exposición Diaria Permitida muy baja y métodos analíticos que necesitan límites de detección a una pequeña fracción del OEL (por ejemplo, 1-2 ng/m³). Esto lleva la detección de residuos a sus límites de sensibilidad. Si su operación incluye materiales OEB 6 en una instalación multiproducto, prevea la evaluación de sistemas de revestimiento desechables, ya que la carga de validación para la limpieza de equipos compartidos puede hacer que la tecnología dedicada o de un solo uso sea más económica y práctica.
P: ¿Qué papel desempeñan las normas internacionales en el diseño del confinamiento de compuestos potentes?
R: Las normas constituyen el marco fundamental de los sistemas de control medioambiental y de calidad. ISO 14644-1 define la clasificación de la limpieza del aire para los entornos controlados, que es fundamental para mantener el control de la exposición. Además, ISO 15378 especifica la gestión de la calidad de los envases primarios, garantizando que los materiales contribuyen a un confinamiento seguro. Esto significa que el diseño de sus instalaciones y los protocolos de calidad deben integrar estas normas para cumplir tanto las expectativas de seguridad como las normativas.
P: ¿Por qué es fundamental el límite de exposición de diseño para seleccionar los controles técnicos y cómo se establece?
R: El DEL es el objetivo de rendimiento para su sistema de contención, fijado significativamente por debajo del Límite de Exposición Ocupacional para garantizar un margen de seguridad, a menudo a 10% del OEL. Esta especificación concreta dicta directamente la tecnología de contención requerida, como el índice de fugas de un aislador. En los proyectos en los que la seguridad del operario es primordial, debe definir el DEL con antelación, ya que cristaliza la evaluación teórica del riesgo en especificaciones cuantificables de los equipos que deben cumplir los proveedores.
P: ¿Cómo debería influir la capacidad de contención de una CDMO en la selección de socios para un programa API potente?
R: Debe ajustar el nivel de contención probado de la CDMO al OEB actual y proyectado de su compuesto. La capacidad de OEB 5 es limitada, y la capacidad de OEB 6 constituye un nicho de mercado, lo que crea importantes barreras de transferencia. Esto significa que los patrocinadores deben verificar la capacidad de OEB validada de un socio y tener planes de contingencia para una posible escalada de OEB en las últimas etapas, ya que cambiar de CDMO a mitad del desarrollo es altamente perjudicial y costoso.
