Welcher Dichtungstyp bietet einen besseren Einschluss für pharmazeutische Abfüllräume der ISO-Klasse 5?

Für pharmazeutische Hersteller ist die Auswahl des primären Containment-Systems für einen Abfüllbetrieb der ISO-Klasse 5 eine kritische Kapital- und Strategieentscheidung. Die Wahl zwischen einem Isolator und einem Closed Restricted Access Barrier System (cRABS) bestimmt die Kontaminationskontrollphilosophie, die betriebliche Flexibilität und das langfristige Finanzmodell Ihrer Einrichtung. Es halten sich hartnäckig Missverständnisse, die die Entscheidung oft als einfachen Kompromiss zwischen Kosten und Qualität darstellen.

Diese Entscheidung hat mit der für 2022 geplanten Überarbeitung der EU-GMP Anhang 1, die Barrieretechnologien vorschreibt und einen risikobasierten Ansatz für die aseptische Verarbeitung betont. Die Integrität der Versiegelung - sei es eine hermetische Dichtung oder eine verfahrenstechnische Barriere - wirkt sich direkt auf die Produktsterilität, die Einhaltung von Vorschriften und die betriebliche Effizienz aus. Die Wahl des falschen Systems kann zu kostspieligen Validierungsproblemen, Produktionsengpässen oder einem inakzeptablen Kontaminationsrisiko führen.

Isolator vs. cRABS: Definition des Unterschieds zwischen Core Containment und Isolator

Die Philosophie der Versiegelung

Der grundlegende Unterschied liegt nicht im Grad, sondern in der Konstruktionsphilosophie. Ein Isolator ist ein hermetisch abgedichtetes Gehäuse, das auf Dichtheit konstruiert und nach Normen wie ISO 10648-2. Sie sorgt für eine hohe positive Druckdifferenz und stützt sich auf statische Dichtungen und dynamische Dichtungen an den Handschuhöffnungen, um eine vollständige physische Trennung von der Hintergrundumgebung zu schaffen. Im Gegensatz dazu ist ein cRABS eine hochgradige Barriere, die den Reinraum ergänzt, aber nicht vollständig ersetzt. Das Containment ist ein synergetisches System, das physische Paneele, unidirektionale Luftströme und Verfahrenskontrollen kombiniert.

Auswirkungen auf den Systementwurf

Dieser Hauptunterschied bestimmt alle weiteren Designüberlegungen. Ein Isolator ist in sich geschlossen, so dass er auch in einer Umgebung mit geringerem Hintergrund funktionieren kann. Ein cRABS ist jedoch Teil eines größeren Reinraumsystems; seine Wirksamkeit hängt von der Leistung des umgebenden Raums der ISO-Klasse 7 und der Konsistenz der Bedienerverfahren bei Eingriffen ab. Der Isolator steht für absolute technische Sicherheit, während das cRABS für eine flexible, verfahrensbasierte Kontrolle steht.

Die strategische Bedeutung

Branchenexperten empfehlen, diese Wahl als ganzheitliches Containment-System zu betrachten, nicht nur als ein Gerät. Die Versiegelungsphilosophie bestimmt die erforderliche unterstützende Infrastruktur, die Strenge der Bedienerschulung und die Art des Validierungsdossiers. Ein häufiger Fehler besteht darin, dass unterschätzt wird, wie sich diese erste Designentscheidung auf alle Aspekte des Anlagenbetriebs und der Qualitätssicherung auswirkt.

Kostenvergleich: Kapitalinvestition vs. Gesamtbetriebskosten (TCO)

Vorab-Kapitalausgaben

Bei einer einfachen Analyse wird das cRABS wegen der geringeren Anfangsinvestitionen bevorzugt. Der Isolator ist teurer, weil er ein abgedichtetes Gehäuse, ein integriertes automatisches Dekontaminationssystem und spezielle Übergabeanschlüsse besitzt. Diese Vorlaufkosten können für kleinere Betriebe oder Pilotanlagen ein erhebliches Hindernis darstellen. Wenn man sich jedoch nur auf die Kosten der Ausrüstung konzentriert, wird das größere finanzielle Bild des Anlagenbaus und des langfristigen Energieverbrauchs außer Acht gelassen.

Der Multiplikator für die Klassifizierung von Einrichtungen

Eine umfassende TCO-Analyse (Total Cost of Ownership) zeigt das Einsparpotenzial des Isolators für die Einrichtung auf. Der wichtigste Faktor ist die erforderliche Hintergrundumgebung. Isolatoren können einen Innenraum der ISO-Klasse 5 innerhalb eines Hintergrunds der ISO-Klasse 8 zuverlässig aufrechterhalten. cRABS erfordern in der Regel einen Hintergrund der ISO-Klasse 7, um die Wirksamkeit der Barriere zu gewährleisten.

Quelle: Technische Dokumentation und Industriespezifikationen. Eine umfassende TCO-Analyse muss die Einsparungen bei der Anlagenklassifizierung und die Risikominderung berücksichtigen, wobei die höheren Anschaffungskosten der Isolatoren durch niedrigere langfristige Betriebs- und Kontaminationsrisikokosten ausgeglichen werden können.

Diese Reduzierung um eine einzige Klasse senkt die HVAC-Kapitalkosten, den Filterbedarf und den laufenden Energieverbrauch für die gesamte Anlage drastisch. Bei hochwertigen Produkten mindert die überlegene Einschließung eines Isolators auch die katastrophalen Kosten eines einzelnen Chargenfehlers, was die gesamte Investitionsprämie rechtfertigen kann.

Leistung des Containments: Welches System bietet eine bessere Integrität?

Quantifizierbare Leckdichtheit

Wenn es um reine, quantifizierbare Containment-Integrität geht, ist der Isolator überlegen. Seine hermetisch dichte Konstruktion ist für bestimmte Leckraten pro Jahr validiert. ISO 10648-2:2023, Dadurch wird eine aktive, kraftvolle Barriere gegen das Eindringen geschaffen. Das sekundäre Containment ist die Isolatorwand selbst. Ein cRABS bietet eine mäßig hohe Integrität, ist aber anfälliger, da seine Abdichtung nicht absolut ist und von der Aufrechterhaltung unidirektionaler Luftstrommuster abhängt.

Der menschliche Faktor beim Containment

Die Definition von “besserer” Leistung richtet sich nach dem Schutzziel. Isolatoren zeichnen sich durch einen absoluten Schutz des Produkts vor der Umwelt aus. In einem cRABS schließt das Containment-System das Vorgehen des Bedieners bei Eingriffen kritisch ein. Die Verletzung eines Handschuhs in einem Isolator ist innerhalb des versiegelten Systems enthalten; in einem cRABS stellt sie eine potenzielle direkte Verletzung der primären Barriere dar. Damit verlagert sich ein Teil des Kontaminationskontrollrisikos von der technischen Validierung auf die menschliche Leistung.

Quelle: ISO 10648-2:2023 Sicherheitsbehälter - Teil 2: Klassifizierung nach der Dichtheit und zugehörige Prüfverfahren. Diese Norm liefert die quantitative Methodik zur Klassifizierung der Dichtheit, die für die Validierung der überlegenen technischen Integrität von Isolatordichtungen im Vergleich zur verfahrensbasierten Eindämmung von cRABS von grundlegender Bedeutung ist.

Dekontamination im Vergleich: Automatisierte VHP vs. manuelle Reinigung

Methode und Reproduzierbarkeit

Die Dekontaminationsmethodik ist ein Hauptunterscheidungsmerkmal. Isolatoren verwenden automatisierte, gasförmige Zyklen wie Vaporized Hydrogen Peroxide (VHP), die validiert sind, um eine einheitliche 6-log-Reduktion biologischer Indikatoren auf allen internen Oberflächen zu erreichen. Dieser Prozess ist in hohem Maße reproduzierbar. cRABS verlassen sich auf die manuelle Nassreinigung und -desinfektion, die bedienerabhängig ist und bei komplexen Geometrien oder schwer zugänglichen Bereichen möglicherweise keine einheitliche Sterilitätsgarantie bietet.

Risikotransfer und Regulierungsverlauf

Dies stellt eine grundlegende Risikoübertragung dar. Isolatoren verlagern das Risiko der Kontaminationskontrolle von menschlichen Verfahren auf die Validierung technischer Systeme, ein Ansatz, der von den Regulierungsbehörden zunehmend bevorzugt wird. PIC/S PI 014-4. Der manuelle Prozess in einem cRABS führt zu Schwankungen, die durch strenge Schulung und Umgebungsüberwachung streng kontrolliert werden müssen. Die Wahl des Verfahrens wirkt sich direkt auf den für das Produkt angegebenen Sterilitätssicherungsgrad (SAL) und die Komplexität des Validierungsprotokolls aus.

Quelle: PIC/S PI 014-4:2023 Isolatoren für die aseptische Verarbeitung und Sterilitätsprüfung. In diesem Leitfaden werden die Validierungsanforderungen für automatisierte Dekontaminationszyklen wie VHP in Isolatoren beschrieben, die ein reproduzierbares, hohes Maß an Sterilität gewährleisten sollen, das durch manuelle Methoden nicht garantiert werden kann.

Betriebliche Flexibilität vs. Einhaltungssicherheit

Der zentrale Kompromiss

Dies ist der zentrale strategische Kompromiss. cRABS bieten eine größere betriebliche Flexibilität, da sie einen relativ schnellen Zugang für die Einrichtung, die Umstellung oder manuelle Eingriffe ermöglichen, auch wenn eine Unterbrechung der Eindämmung eine erneute Desinfektion erfordert. Isolatoren halten die Integrität jederzeit aufrecht, erfordern aber lange VHP-Zyklen für den Wiedereintritt nach einem Bruch, was sich auf die Anlagenauslastung und die Produktionsplanung auswirken kann.

Ausrichtung auf die Produktionsstrategie

Die optimale Wahl ist direkt mit der Produktionsstrategie verbunden. Linien mit hohem Mischungsanteil und geringem Volumen mit häufigen Formatwechseln können die Flexibilität eines cRABS bevorzugen, um die Ausfallzeiten zwischen den Kampagnen zu minimieren. Spezielle, hochvolumige Linien für hochwertige Produkte rechtfertigen oft die längeren Umrüstzeiten des Isolators, um eine hervorragende, ununterbrochene Sicherheit zu gewährleisten. Unserer Erfahrung nach führt der Versuch, eine hohe Flexibilität in einen isolatorbasierten Prozess zu zwingen, oft zu verfahrenstechnischen Umgehungen, die den Kernwert des Prozesses untergraben.

Quelle: EU GMP Anhang 1:2022 Herstellung von sterilen Arzneimitteln. Die Richtlinie schreibt den Einsatz von Barrieretechnologien vor und betont die Notwendigkeit, den aseptischen Prozesszugang mit der Kontaminationskontrolle in Einklang zu bringen.

Wartung, Validierung und langfristige Betriebskosten

Divergierender Lebenszyklus-Fokus

Langfristige Betriebs- und Kostenprofile weichen erheblich voneinander ab. Die Wartung von Isolatoren konzentriert sich auf die Unversehrtheit der statischen Dichtungen, der VHP-Generatorsysteme und der Rapid Transfer Ports (RTPs) mit strengen regelmäßigen Lecktests. Die Wartung von cRABS umfasst HEPA-Filtersysteme, Luftstromüberwachungssysteme und die Unversehrtheit der physischen Barrierewände. Jedes System bringt einzigartige Fehlermöglichkeiten mit sich, die spezifische Strategien zur Schadensbegrenzung und Ersatzteilversorgung erfordern.

Validierung und fortlaufende Einhaltung der Vorschriften

Die Validierung ist unterschiedlich komplex. Bei der Validierung von Isolatoren liegt der Schwerpunkt auf der Dichtigkeit und der Letalität des Dekontaminationszyklus. Bei der Validierung von cRABS liegt der Schwerpunkt auf der Visualisierung des Luftstroms (Rauchstudien) und der Wirksamkeit des Reinigungsprotokolls. Zu den langfristigen Betriebskosten eines cRABS gehört der anhaltende Energieverbrauch für die Aufrechterhaltung einer höherwertigen Hintergrundumgebung. Die Betriebskosten des Isolators sind eher in den eigenen validierten Systemen enthalten, umfassen aber auch Verbrauchsmaterialien für VHP-Zyklen.

Quelle: ISO 14644-7:2024 Reinräume und zugehörige kontrollierte Umgebungen - Teil 7: Trennvorrichtungen. Diese Norm umreißt die Konstruktions- und Betriebsanforderungen für Trennvorrichtungen und definiert die unterschiedlichen Wartungs-, Prüf- und Überwachungssysteme, die für Trennvorrichtungen im Vergleich zu anderen Barrieresystemen während ihres Lebenszyklus erforderlich sind.

Welcher Dichtungstyp ist für Ihre spezifische Anwendung besser geeignet?

Die Definition von “besser” nach Risikoprofil

“Besser” ist nicht universell; es wird durch das anwendungsspezifische Risikoprofil definiert. Für sterile, nicht potente Produkte, bei denen das Bedienpersonal häufig eingreift und der Produktwert mäßig ist, bietet ein gut konzipiertes cRABS einen ausgezeichneten, vorschriftsmäßigen Einschluss. Für hochpotente pharmazeutische Wirkstoffe (HPAPI), hochempfindliche biologische Wirkstoffe oder neuartige Therapien ist das hermetisch geschlossene Design des Isolators die endgültige Wahl, um sowohl das Produkt als auch den Bediener zu schützen.

Die strategische Unternehmensdimension

Diese Entscheidung entwickelt sich von einer technischen Spezifikation zu einer strategischen Geschäftsüberlegung. Die Fähigkeit, ein vielfältiges und starkes Produktportfolio sicher zu handhaben, kann für Auftragsentwicklungs- und -herstellungsunternehmen (CDMOs) ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal sein. Die Wahl eines Isolators kann eine Einrichtung gegen immer strengere behördliche Auflagen absichern und Türen zu lukrativeren Herstellungsverträgen öffnen. Die Einschließungsstrategie selbst wird zu einem Wettbewerbsvorteil.

Entscheidungsrahmen: Auswahl des optimalen Containment-Systems

Eine mehrachsige Bewertung

Ein strukturierter Entscheidungsrahmen muss mehrere, oft konkurrierende Achsen bewerten. Zunächst muss das primäre Schutzziel klar definiert werden - Produkt, Bediener oder beides. Zweitens muss das Produktionsparadigma analysiert werden: handelt es sich um ein hohes Mischvolumen/wenig Volumen oder um ein dediziertes Volumen/viel Volumen? Daraus ergibt sich die erforderliche operative Agilität. Drittens: Führen Sie eine umfassende TCO-Analyse durch, die Einsparungen bei der Anlagenklassifizierung und Kosten für Kontaminationsrisiken ehrlich berücksichtigt.

Zukunftssichere Investition

Viertens: Bewertung der Strategie für die Regulierung und die Produktpipeline. Die in Dokumenten wie dem EU-GMP-Anhang 1 dargelegte Entwicklung begünstigt eindeutig fortschrittliche Barrieretechnologien, so dass Isolatoren eine strategische Absicherung für künftige Anforderungen darstellen. Schließlich muss ein ganzheitliches Containment-System ausgewählt und konzipiert werden. Dazu gehören alle unterstützenden Überwachungs-, Kontroll- und Transfersysteme, wie z. B. fortschrittliche pneumatische Dichtungssysteme für kritische Zugangspunkte, um die Zuverlässigkeit über den gesamten Lebenszyklus der Geräte zu gewährleisten.

Das optimale System schafft ein Gleichgewicht zwischen kompromisslosem Produktschutz und betrieblicher Realität. Bei hochwertigen, hochwirksamen oder sensiblen Anwendungen rechtfertigt die versiegelte Integrität des Isolators seine Betriebseinschränkungen. Für Anwendungen, die häufige Wechsel und direkte Manipulation erfordern, bietet ein cRABS eine robuste, konforme Lösung. Benötigen Sie professionelle Unterstützung bei der Auswahl des richtigen Containment-Systems für Ihren Abfüllraum der ISO-Klasse 5? Das Ingenieurteam von QUALIA ist auf die Integration von Barrieretechnologien in die Anlagenplanung spezialisiert, um sowohl die Sicherheit als auch die Effizienz zu optimieren.

Häufig gestellte Fragen

F: Wie unterscheidet sich die Dichtungsphilosophie eines Isolators in der Praxis von der eines cRABS?
A: Ein Isolator ist ein leckdichtes, hermetisch verschlossenes Gehäuse, das nach Normen wie ISO 10648-2, und einen hohen Überdruck (+45 bis +60 Pa) für eine vollständige Trennung aufrechterhalten. Ein cRABS ist ein synergetisches Barrieresystem, das physische Platten, niedrigeren Druck (+15 bis +30 Pa) und Verfahrenskontrollen kombiniert und den Reinraum ergänzt, aber nicht ersetzt. Das bedeutet, dass Sie bei Ihrer Wahl im Grunde genommen absolute technische Sicherheit gegen eine flexiblere, verfahrensabhängige Kontrollstrategie eintauschen.

F: Wie hoch ist der tatsächliche langfristige Kostenunterschied zwischen Isolatoren und cRABS?
A: cRABS haben zwar niedrigere Anschaffungskosten, aber eine Analyse der Gesamtbetriebskosten spricht oft für Isolatoren. Isolatoren ermöglichen den Betrieb in einer Umgebung der ISO-Klasse 8 im Gegensatz zur ISO-Klasse 7, die für cRABS typischerweise erforderlich ist, und senken damit drastisch die Investitions- und laufenden Energiekosten für die gesamte Anlage. Bei Projekten mit hohem Produktwert kann die überlegene Sicherheit eines Isolators den Aufpreis rechtfertigen, da er die katastrophalen Kosten eines einzelnen Chargenfehlers mindert.

F: Welches System bietet eine bessere Integrität des Containments zum Schutz eines hochwirksamen Produkts?
A: Wenn es um reine, quantifizierbare Integrität geht, ist der Isolator überlegen. Sein hermetisch geschlossenes Design und seine validierten Leckraten schaffen eine aktive, starke Barriere gegen das Eindringen, wobei die Wand selbst als sekundäre Eindämmung dient. Ein cRABS bietet eine mäßig hohe Integrität, ist aber anfälliger, da seine Leistung von der Vorgehensweise des Bedieners bei Eingriffen abhängt. Wenn in Ihrem Betrieb hochwirksame oder empfindliche biologische Produkte gehandhabt werden müssen, ist das abgedichtete Design des Isolators die endgültige Wahl für den Produktschutz.

F: Wie unterscheiden sich die Dekontaminationsmethoden und welche Auswirkungen haben sie auf die Rechtsvorschriften?
A: Isolatoren verwenden automatisierte, validierte VHP-Zyklen (Vaporized Hydrogen Peroxide) für eine gleichmäßige, reproduzierbare Oberflächensterilisation. cRABS verlassen sich auf eine manuelle Nassreinigung, die vom Bediener abhängig ist und möglicherweise keine gleichmäßige Abdeckung garantiert. Dies stellt einen grundlegenden Risikotransfer vom menschlichen Verfahren zur technischen Validierung dar, eine Verlagerung, die von den Aufsichtsbehörden durch Richtlinien wie EU-GMP Anhang 1. Das bedeutet, dass Einrichtungen, die der Sterilitätssicherung und der Auditbereitschaft Vorrang einräumen, den Validierungsaufwand für die automatische Dekontamination im Voraus einplanen sollten.

F: Sollten wir einen Isolator oder ein cRABS für eine Produktionslinie mit hohem Mischungsanteil und geringen Stückzahlen wählen?
A: cRABS bieten in der Regel eine größere betriebliche Flexibilität und ermöglichen einen schnelleren (2-4 Stunden) Zugang für Umstellungen, allerdings mit einer Containment-Unterbrechung. Isolatoren bewahren die Integrität, erfordern aber lange (4-8 Stunden) VHP-Zyklen für den Wiedereintritt. Dies steht in direktem Zusammenhang mit der Produktionsstrategie: Anlagen mit hohem Mischungsanteil und geringem Volumen sowie häufigen Formatwechseln können die Flexibilität von cRABS begünstigen, während dedizierte, hochwertige Produktlinien die Ausfallzeit des Isolators für höchste Sicherheit rechtfertigen.

F: Welche Normen gelten für die Auslegung und Dichtheitsprüfung dieser Auffangsysteme?
A: Die Auslegung und der Bau von Trennvorrichtungen wie Isolatoren sind spezifiziert in ISO 14644-7. Die Klassifizierung der Dichtheit und die zugehörigen Prüfverfahren sind definiert durch ISO 10648-2, die die quantitativen Kriterien für die Bewertung der Dichtungsintegrität enthält. Das bedeutet, dass Ihre Systemqualifikation und die Auswahl der Lieferanten mit diesen grundlegenden Leistungsstandards übereinstimmen müssen, um eine konforme Abdichtung zu gewährleisten.

F: Wie sieht es mit dem langfristigen Wartungs- und Validierungsaufwand zwischen den beiden Systemen aus?
A: Die Wartung von Isolatoren konzentriert sich auf statische Dichtungen, VHP-Systeme und Rapid Transfer Ports, wobei im Vorfeld eine komplexe Validierung auf Dichtheit und Dekontaminationsverträglichkeit erfolgt. cRABS-Wartung umfasst Luftstromsysteme und Barrieren, wobei der Schwerpunkt der Validierung auf der Visualisierung des Luftstroms und Reinigungsprotokollen liegt. Die langfristigen Betriebskosten eines cRABS umfassen die Aufrechterhaltung einer höherwertigen Hintergrundumgebung, während sich die Kosten des Isolators eher auf seine eigenen validierten Systeme beschränken.